[發明專利]硼替佐米的制備工藝

有效

• 申請號: 201110415615.7
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102492021A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 朱小鋒;姚全興;李靖
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別涉及硼替佐米的制備工藝。

背景技術

硼替佐米，化學名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib(商品名：萬柯)，分子式為C₁₉H₂₅BN₄O₄，具有如式V所示結構：

式V

硼替佐米是由美國Millennium制藥公司研發的新型抗腫瘤藥物，是近年來研究較多的蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細胞株和癌變細胞中誘導凋亡，顯著增強某些化療藥物和離子化放療等方法誘導腫瘤細胞凋亡的療效，而對于正常細胞的毒性作用相對較小。硼替佐米是一種合成的高選擇性26S硼酸鹽蛋白酶體抑制劑，除多發性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM)外，美國食品藥品管理局(FDA)還于2006年底批準其在套細胞淋巴瘤的使用。同時在其它類型漿細胞疾病、急性髓系白血病及某些實體瘤的治療上，硼替米佐也被報道有令人矚目的療效。硼替佐米是有史以來第一個對血液系統及實體惡性腫瘤都具有抗癌效應的蛋白酶體抑制劑，同時可克服化療耐藥性。

在現有的合成方法中，縮合反應中的縮合劑成本較高且難以去除；脫硼酸酯的保護用異丁基硼酸和鹽酸，但異丁基硼酸比較貴，成本較高；在純化階段現有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中溶解度較大，不容易析出，因此不容易純化，同時，乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中雜質和產品一起析出，不容易得到高純度的硼替佐米，影響硼替佐米成品純度。

因此，提供一種純度較高、成本較低的合成硼替佐米的方法，具有現實意義。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種硼替佐米的制備工藝。該制備工藝以1，2，3-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸為原料，通過縮合、水解合成硼替佐米。本發明提供的制備工藝所用試劑價格低廉、反應步驟少、反應條件溫和、產品純度高，適于工業化生產。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了硼替佐米的制備工藝，包括如下步驟：

步驟1：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在氯化劑存在的條件下，1，2，3-苯并三氮唑與吡嗪-2-羧酸發生縮合反應，獲得式I所示的化合物；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物；所述氯化劑包括草酰氯或/和氯化亞砜；

步驟2：在隔絕空氣的條件下，以乙腈和水的混合溶液為溶劑，2(s)氨基-3-苯基丙酸、式I所示化合物與堿發生縮合反應，獲得式II所示化合物；所述堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟3：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在氯化劑存在的條件下，1，2，3-苯并三氮唑與式II所示化合物發生縮合反應，獲得式III所示化合物；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物；所述氯化劑包括草酰氯或/和氯化亞砜；

步驟4：在隔絕空氣的條件下，以乙腈和水的混合溶液為溶劑，式III所示化合物、雙(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸鹽與堿發生縮合反應，獲得式IV所示化合物；所述堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟5：在隔絕空氣的條件下，以鹵代烷烴和水的混合溶液為溶劑，式IV所示化合物與高碘酸鹽發生水解反應，獲得式V所示化合物，即硼替佐米。

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????????????????式IV????????????????????????????????????式V

作為優選，本發明提供的硼替佐米的制備工藝中，所述在隔絕氧氣和水的條件下，具體為通入氮氣。

作為優選，本發明提供的硼替佐米的制備工藝中，所述在隔絕氧氣的條件下，具體為通入氮氣。

在現有硼替佐米合成方法中，大都采用酸和氨的縮合反應，但反應所用縮合劑成本較高，大量縮合劑不易除干凈，產品不易純化。因此本發明選用1，2，3-苯并三氮唑和氯化亞砜來反應，利于成品純化。