[發明專利]硼替佐米的制備工藝

有效

• 申請號: 201110415615.7
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102492021A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 朱小鋒;姚全興;李靖
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/078
• 分類號: C07K5/078;C07K1/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

1.硼替佐米的制備工藝，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在氯化劑存在的條件下，1，2，3-苯并三氮唑與吡嗪-2-羧酸發生縮合反應，獲得式I所示的化合物；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物；所述氯化劑包括草酰氯或/和氯化亞砜；

步驟2：在隔絕空氣的條件下，以乙腈和水的混合溶液為溶劑，2(s)氨基-3-苯基丙酸、式I所示化合物與堿發生縮合反應，獲得式II所示化合物；所述堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟3：在隔絕空氣和水的條件下，以鹵代烷烴或醚為溶劑，在氯化劑存在的條件下，1，2，3-苯并三氮唑與式II所示化合物發生縮合反應，獲得式III所示化合物；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或四氫呋喃中的一種或兩者以上的混合物；所述氯化劑包括草酰氯或/和氯化亞砜；

步驟4：在隔絕空氣的條件下，以乙腈和水的混合溶液為溶劑，式III所示化合物、雙(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸鹽與堿發生縮合反應，獲得式IV所示化合物；所述堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶中的一種或兩種以上的混合物；

步驟5：在隔絕空氣的條件下，以鹵代烷烴和水的混合溶液為溶劑，式IV所示化合物與高碘酸鹽發生水解反應，獲得式V所示化合物，即硼替佐米；所述鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一種或兩者以上的混合物。

?????????式I??????????????????式II??????????????????????式III

????????????????式IV?????????????????????????????????????式V

2.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟1中所述氯化劑、所述1，2，3-苯并三氮唑與所述吡嗪-2-羧酸的摩爾比為1∶3～5∶2.4～5.5。

3.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟2中式I所示化合物、所述2(s)氨基-3-苯基丙酸與所述堿的摩爾比為1∶0.8～1.1∶1.3～1.8。

4.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟3中式II所示化合物、所述1，2，3-苯并三氮唑與所述氯化劑的摩爾比為1∶2～6∶0.8～1.1。

5.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟4中式III所示化合物、雙(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸鹽與所述堿的摩爾比為1∶0.8～1.1∶1.3～5。

6.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟5中式IV所示化合物與所述高碘酸鹽的摩爾比為1∶1.1～5。

7.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟1、步驟2、步驟3或步驟4中所述縮合反應具體為在20～50℃反應0.5～6h。

8.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟2或步驟4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈與水的體積比為1∶10～10∶1。

9.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟5中所述水解反應具體為在40～60℃水解2～6h。

10.根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，還包括純化步驟；所述純化所用試劑為丙酮和甲苯。