[發明專利]一種卡巴他賽的合成方法

有效

• 申請號: 201110415612.3
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102532065A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 姚全興;陳波;李代軍;李靖
• 申請（專利權）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術領域

本發明涉及化學合成領域，特別涉及一種卡巴他賽的合成方法。

背景技術

卡巴他賽(商品名：Jevtana)，結構如式I所示，是由法國賽諾菲-安萬特制藥公司開發“促性腺激素釋放激素(GnRH)”受體抑制劑類藥物，主要針對晚期前列腺癌患者，是轉移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個及唯一一個提供顯著生存獲益的治療藥物。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準了cabazitaxel(Jevtana)與潑尼松(Prednisone)聯用治療晚期前列腺癌，臨床上被推薦在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。

專利US?5847170、EP?0817779、EP?0817780、FR?2732340、US?5889043、US?6372780、US?6387946、WO?9630355、WO?9630356報道的卡巴他賽合成路線均以10-脫乙酰基巴卡亭III為起始原料，用三乙基氯硅烷保護7、13位羥基，然后甲基化10位羥基，脫保護后選擇性甲基化7位羥基，再與側鏈偶聯反應制備卡巴他賽。該合成方法在引入7，10位的保護基團時步驟過于繁瑣，容易引入新的雜質，并且使用了強腐蝕性溶劑氫氟酸鹽，不利于工業化大生產，而且原料10-脫乙酰基巴卡亭價格昂貴，增加了生產成本。整個反應耗時較長，反應效率較低，產品純度不高。

式I

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種卡巴他賽的合成方法。該合成方法溶劑殘留少，所得成品穩定性好、純度高，且所用原料、試劑價格低廉、反應條件溫和，有利于工業化生產。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種卡巴他賽的合成方法，包括以下步驟：

步驟1：用酸調節pH值為1～5，式II所示化合物與高碘酸鹽發生氧化反應后，與還原性試劑發生肼解反應，獲得式III所示化合物；所述還原性試劑包括水合肼、苯肼或羥胺中的一種或兩者以上的混合物；式II所示化合物中R選自苯基、2-丁烯基或戊基；

步驟2：在醚類溶劑中，用堿調節pH值為10～14，式III所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與甲基化試劑發生醚化反應，獲得式IV所示化合物；式III所示化合物中R選自苯基、2-丁烯基或戊基；所述堿包括NaH、KH、丁基鋰、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一種或兩者以上的混合物；所述甲基化試劑為硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述醚類溶劑包括無水四氫呋喃、1，4-二氧六環或甲基叔丁基醚中的一種或兩者以上的混合物；

步驟3：式IV所示化合物與還原性試劑發生水解反應，獲得式V所示化合物；所述還原性試劑包括水合肼、苯肼或羥胺中的一種或兩者以上的混合物；

步驟4：在醚類溶劑中，以堿為催化劑，式V所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與式VI所示化合物發生縮合反應，獲得式VII所示化合物；式VI所示化合物中R₁選自乙氧基乙基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基；所述醚類溶劑包括無水四氫呋喃、1，4-二氧六環或甲基叔丁基醚中的一種或兩者以上的混合物；所述堿包括NaH、KH、丁基鋰、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一種或兩者以上的混合物；

步驟5：調節pH值為1～5，式VII所示化合物在脂肪醇和酸的混合溶液中發生酸解反應，獲得式I所示化合物，即卡巴他賽。

式I

式II

式III

式IV

式V

式VI

式VII

作為優選，步驟1中式II所示化合物與高碘酸鹽的摩爾比為1∶1～10。

作為優選，步驟1中所述氧化反應具體為在0～60℃氧化1～24h。

作為優選，步驟1中式II所示化合物與所述還原性試劑的摩爾比為1∶3～20。

作為優選，步驟1中所述肼解反應具體為在30～70℃肼解0.5～24h。

優選地，步驟1中所述肼解反應具體為在50～60℃肼解2～4h。

作為優選，步驟2中式III所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與所述甲基化試劑的摩爾比為1∶1～5∶3～10。

優選地，步驟2中式III所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與所述甲基化試劑的摩爾比為1∶2～4∶5～8。