[發(fā)明專利]一種卡巴他賽的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110415612.3
• 申請(qǐng)日: 2011-12-13
• 公開（公告）號(hào): CN102532065A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚全興;陳波;李代軍;李靖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶泰濠制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長(zhǎng)明

1.一種卡巴他賽的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：用酸調(diào)節(jié)pH值為1～5，式II所示化合物與高碘酸鹽發(fā)生氧化反應(yīng)后，與還原性試劑發(fā)生肼解反應(yīng)，獲得式III所示化合物；所述還原性試劑包括水合肼、苯肼或羥胺中的一種或兩者以上的混合物；式II所示化合物中R選自苯基、2-丁烯基或戊基；

步驟2：在醚類溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH值為10～14，式III所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與甲基化試劑發(fā)生醚化反應(yīng)，獲得式IV所示化合物；式III所示化合物中R選自苯基、2-丁烯基或戊基；所述堿包括NaH、KH、丁基鋰、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一種或兩者以上的混合物；所述甲基化試劑為硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述醚類溶劑包括無(wú)水四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚中的一種或兩者以上的混合物；

步驟3：式IV所示化合物與還原性試劑發(fā)生水解反應(yīng)，獲得式V所示化合物；所述還原性試劑包括水合肼、苯肼或羥胺中的一種或兩者以上的混合物；

步驟4：在醚類溶劑中，以堿為催化劑，式V所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與式VI所示化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，獲得式VII所示化合物；式VI所示化合物中R1選自乙氧基乙基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基；所述醚類溶劑包括無(wú)水四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或甲基叔丁基醚中的一種或兩者以上的混合物；所述堿包括NaH、KH、丁基鋰、NaHMDS、KHMDS或LiHMDS中的一種或兩者以上的混合物；

步驟5：調(diào)節(jié)pH值為1～5，式VII所示化合物在脂肪醇和酸的混合溶液中發(fā)生酸解反應(yīng)，獲得式I所示化合物，即卡巴他賽。

式I

式II

式III

式IV

式V

式VI

式VII

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中式II所示化合物與高碘酸鹽的摩爾比為1∶1～10。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述氧化反應(yīng)具體為在0～60℃氧化1～24h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中式II所示化合物與所述還原性試劑的摩爾比為1∶3～20。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述肼解反應(yīng)具體為在30～70℃肼解0.5～24h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中式III所示化合物、雙三甲基硅胺鈉與所述甲基化試劑的摩爾比為1∶1～5∶3～10。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述醚化反應(yīng)具體為在-50～40℃醚化1～24h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中式IV所示化合物與所述還原性試劑的摩爾比為1∶5～20。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中所述水解反應(yīng)具體為在15～30℃水解1～24h。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟4中式V所示化合物、所述堿、所述雙三甲基硅胺鈉與式VI所示化合物的摩爾比為1∶1～5∶1～10∶1～5。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟4中所述縮合反應(yīng)具體為在-70～-20℃縮合0.5～10h。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，以g/mL計(jì)，步驟5中式VII所示化合物與所述脂肪醇和酸的混合溶液的質(zhì)量體積比為1∶1～10；所述脂肪醇和酸的混合溶液中，所述脂肪醇與所述酸的體積比為1～10∶10～1。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟5中所述酸解反應(yīng)具體為在20～70℃酸解0.5～10h。