[發明專利]用于制備吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中間體的方法

無效

• 申請號: 201110415508.4
• 申請日: 2007-11-01
• 公開（公告）號: CN102584798A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: E·A·阿諾特;J·克羅斯比;M·C·埃文斯;J·G·福特;M·F·瓊斯;K·W·萊斯利;I·M·麥克法蘭;G·J·塞彭達
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D239/88
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;高旭軼

本申請是申請號為200780040437.6(國際申請號為PCT/GB2007/004176)、申請日為2007年11月1日、發明名稱為“用于制備吲哚-5-氧基喹唑啉衍生物及中間體的方法”的中國專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及制造特定喹唑啉衍生物或其可藥用鹽的化學方法。本發明還涉及可用于制造該喹唑啉衍生物的某些中間體的制造方法，以及利用所述中間體制造該喹唑啉衍生物的方法。

特別地，本發明涉及可用于制造化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉的化學方法和中間體。該化合物在WO?00/47212的公開范圍內，并在其中的實施例240中舉例說明。

背景技術

該化合物4-(4-氟-2-甲基吲哚-1H-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉在本文中由式I描述：

并被描述為AZD2171，用該編碼指代該化合物。

正常的血管生成在包括胚胎發育、傷口愈合和女性生殖功能的若干要素在內的多種過程中起到重要作用。不合意的或病理性的血管生成已經與包括糖尿病視網膜病變、牛皮癬、癌癥、類風濕性關節炎、粥樣斑、卡波西肉瘤和血管瘤在內的病狀聯系起來(Fan等人，1995，Trends?Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature?Medicine?1：27-31)。血管滲透性的改變被認為在正常和病理性的生理過程中都起到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology?133：829-837；Senger等人，1993，Cancer?and?Metastasis?Reviews，12：303-324)。已經確定出具有體外內皮細胞生長促進活性的若干種多肽，包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF?&?bFGF)及血管內皮生長因子(VEGF)。由于其受體的有限表達，與FGF相比，VEGF的生長因子活性對內皮細胞具有相對特異性。近來證據表明VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast?Cancer?Research?and?Treatment，36：139-155)以及血管滲透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通過VEGF與抗體的螯合來拮抗VEGF作用可抑制腫瘤生長(Kim等人，1993，Nature?362：841-844)。

受體酪氨酸激酶(RTK)在生化信號跨越細胞質膜的傳遞中是重要的。這些跨膜分子特有地由通過質膜中的片段連接到細胞內酪氨酸激酶域上的細胞外配體結合區域組成。配體與受體的結合導致刺激與受體相關的酪氨酸激酶活性，這造成受體和其它細胞內分子上的酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些改變引發信號級聯，導致各種細胞響應。迄今為止，已經識別出由氨基酸序列同源性確定的至少19種顯著不同的RTK亞類。這些亞類之一目前由fms樣酪氨酸激酶受體Flt-1(也稱為VEGFR-1)、含激酶插入區域的受體KDR(也稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一fms樣酪氨酸激酶受體Flt-4構成。這些相關的RTK、Flt-1和KDR中的兩種已顯示出以高親合力結合VEGF(De?Vries等人，1992，Science?255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF與在異種細胞中表達的這些受體的結合與細胞蛋白的酪氨酸磷酸化狀況的變化和鈣通量的變化相關聯。

VEGF是血管發生和血管生成的關鍵刺激物。該細胞因子通過誘導內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移以及隨后的細胞組織化形成毛細管來誘發血管萌發表型(Keck等人，Science(Washington?DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux等人，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper等人，Enzyme?Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF誘發顯著的血管滲透性(Dvorak等人，Int.Arch.Allergy?Immunol.，107：233-235，1995；Bates等人，Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促進高滲透型未成熟血管網的形成，此為病理性血管生成的特征。