[發明專利]一種環孢素A肺吸入大孔微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201110414577.3
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102429875A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 張維芬;鄭增娟;李志堅;崔娟娟
• 申請（專利權）人: 張維芬
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/13;A61K47/40;A61P11/00
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 李江

技術領域

本發明涉及一種肺部緩控釋給藥制劑，具體地說是一種環孢素A肺吸入大孔微球及其制備方法，屬于肺部緩控釋給藥領域。

背景技術

肺部緩控釋給藥是近年發展起來的新型給藥系統，微球沉積于肺部可以延緩藥物的釋放，增加藥物療效且可保護藥物不受酶的水解；將藥物包裹在制劑的內部，增大了藥物的穩定性；能有效減少藥物對呼吸道及肺部的刺激和毒性，已成為肺部控釋給藥載體研究的熱點。但是，肺吸入給藥要有良好的粉霧劑特性、有效的肺部沉積率、載體良好的安全性及降低肺部的清除率等，這些因素成為肺部緩控釋給藥的主要障礙，也是經歷二十多年研究仍沒有產品問世的主要原因。

環孢素A（CsA）為第三代選擇性免疫抑制劑，主要用于器官或組織移植后排異反應的防治和自身免疫性疾病的治療。環孢素可以選擇性抑制T淋巴細胞，包括γ干擾素的產生、白介素2、6等細胞生長因子的釋放均受到抑制，同時環孢菌素A對T細胞的激活作用呈現劑量依賴性，而環孢菌素A的局部應用已成為新的研究熱點。研究表明環孢素A能夠抑制同種異體肺移植的免疫排斥及閉塞性脈管炎，同時能提高肺功能。環孢素?A還能明顯減少嗜酸性粒細胞在肺內和氣道粘膜的浸潤，減輕組織水腫及上皮損傷等氣道炎癥，小劑量環孢素A可以使激素抵抗型哮喘患者癥狀明顯改善，同時可明顯減少激素依賴型哮喘患者的激素用量，從而大大減少了糖皮質激素的副作用。

然而，環孢素A?口服制劑生物利用度低、個體差異大，全身給藥后引起人體較嚴重的腎毒性及中樞神經系統毒性、肝毒性、消化道反應等嚴重的副作用而限制了應用。霧化吸入CsA可解決全身用藥血中藥物分布少，對肝、腎毒副作用大的缺點，但氣道黏膜有刺激性而且因其脂溶性吸收不完全，開發長效肺吸入劑型成為克服這一問題的關鍵。

發明內容

為了解決上述問題，本發明設計了一種環孢素A肺吸入大孔微球及其制備方法，該肺吸入大孔微球具有大孔的結構，粒徑在1-10μm之間，能夠減輕氣道黏膜的刺激性，使藥物緩慢釋放，減少副作用，尤其適用于干粉吸入劑以達到肺部給藥的目的。

微球吸入肺部后呼吸道的纖毛運動可將吸入粒子在幾小時內清除，未被纖毛運動清除的粒子可被肺泡內的巨噬細胞吞噬而有效轉移，影響藥物的肺部吸收。直徑5?μm?以上、密度小于0.4?g/cm^3?的大孔微球載體給藥系統應用于肺部給藥，易在肺部沉積，不易被肺泡清除，且能使藥物在肺部緩慢釋放。制備載蛋白質和肽類的肺部微球給藥系統，應用于肺部起局部或全身治療的目的。

本發明的技術方案為：

一種環孢素A肺吸入大孔微球，由以下重量份的成分組成：

環孢素A：1-3份；

殼聚糖衍生物：1-10份；

β-環糊精或其衍生物：0.5-5份；

致孔劑：0.5-5份；

所述的環孢素A肺吸入大孔微球的粒徑在1-10μm；

所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖季銨鹽；

所述的殼聚糖季銨鹽為高、中、低分子量殼聚糖季銨鹽中的一種；

所述的高分子量的殼聚糖季銨鹽為分子量1360kDa或1100?kDa的殼聚糖季銨鹽的一種；

所述的中分子量的殼聚糖季銨鹽具為分子量450kDa或350kDa的殼聚糖季銨鹽的一種；

所述的低分子量的殼聚糖季銨鹽為分子量170kDa或50kDa的殼聚糖季銨鹽的一種。

進一步地，所述的殼聚糖季銨鹽的取代度為90%。

進一步地，所述的殼聚糖季銨鹽的取代度為85%。

進一步地，所述的殼聚糖季銨鹽的取代度為80%。

進一步地，所述的殼聚糖季銨鹽的取代度為73%。

所述的β-環糊精衍生物為2-羥丙基-β-環糊精；

所述的致孔劑為碳酸氫銨、丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇、氯仿、聚苯乙烯球中的一種。

一種上述環孢素A肺吸入大孔微球的制備方法，包括以下步驟：

（1）根據上述配比要求配制各組分的混合溶液，

其中：環孢素A?1-3?g/ml、殼聚糖衍生物1-10?g/ml、β-環糊精或其衍生物0.5-5?g/ml、致孔劑0.5-5?g/ml；

（2）將上述步驟（1）的混合溶液經0.45μｍ的微孔濾膜過濾，調節混合濾液質量濃度為0.5-1.5％；