[發(fā)明專利]一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110413447.8
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102491928A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃正良;王萬春;王波
• 申請（專利權(quán)）人: 臨海天宇藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京國浩君伍知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11346
• 代理人: 朱登河

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法。

背景技術(shù)

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯為降血糖類新藥維達(dá)列汀的關(guān)鍵中間體。目前采用的合成辦法，對生產(chǎn)設(shè)備都要求較高，成本高，而且獲得的是較低收率的(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，公開了二肽基肽酶-IV抑制劑維達(dá)列汀的合成研究，其用到L-脯氨酸先乙酰化，后用到昂貴的DCC，脫水的時(shí)候用三氯氧磷脫水得到(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，其收率很低成本太貴，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；另外國外相關(guān)文獻(xiàn)US6166063，WO0034241，Beilstein?Journal?of?Organic?Chemistry?2008，4，No.20.J.Med.Chem.2002，45，2362-2365，Journal?of?Medicinal?Chemistry，2003，Vol.46，No.13?2775，US20080167479等都公開了(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的合成報(bào)道，都是脯氨酰胺先乙酰化，脫水的時(shí)候用昂貴的三氟乙酸酐，或者用到昂貴的DCC做酰胺化，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)其收率很低成本太貴，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，此外L-脯氨酰胺的合成酰氯化，后胺化未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的一種制備方法造價(jià)高，操作難度大，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的缺點(diǎn)，提供了一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，包括以下步驟：

(1)L-脯氨酸與氯化亞砜發(fā)生酰化反應(yīng)，得到L-脯氨酰氯鹽酸鹽，反應(yīng)溫度為-10℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

(2)L-脯氨酰氯與氨水發(fā)生反應(yīng)生成L-脯氨酰胺，反應(yīng)溫度為-10℃～40℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

(3)(3)L-脯氨酰胺與氯乙酰氯發(fā)生反應(yīng)得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯，反應(yīng)溫度為0℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

(4)(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發(fā)生脫水反應(yīng)生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，反應(yīng)溫度為-15℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)式如下：

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(1)所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(1)中L-脯氨酸與氯化亞砜的摩爾比為1∶(1～4)；優(yōu)選L-脯氨酸與氯化亞砜摩爾比為1∶2。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(2)所述的L-脯氨酰氯與氨水摩爾比為1∶(5～30)；優(yōu)選L-脯氨酰氯與氨水摩爾比為1∶10。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的摩爾比為1∶(1～2)；優(yōu)選L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的摩爾比為1∶1.2。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的反應(yīng)溫度為0℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的反應(yīng)溫度為10℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(4)所述的(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的摩爾比為1∶(1～5)；優(yōu)選(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的摩爾比為1∶2。

上述技術(shù)方案中所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其中，步驟(4)所述的(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的反應(yīng)溫度為-5℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～8小時(shí)。

本發(fā)明具有以下有益效果：