[發明專利]一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法

無效

• 申請號: 201110413447.8
• 申請日: 2011-12-13
• 公開（公告）號: CN102491928A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 黃正良;王萬春;王波
• 申請（專利權）人: 臨海天宇藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京國浩君伍知識產權代理事務所(普通合伙) 11346
• 代理人: 朱登河

1.一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，包括以下步驟：

(1)、L-脯氨酸與氯化亞砜發生酰化反應，得到L-脯氨酰氯鹽酸鹽，反應溫度為-10℃～110℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

(2)、L-脯氨酰氯與氨水發生反應生成L-脯氨酰胺，反應溫度為-10℃～40℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

(3)、L-脯氨酰胺與氯乙酰氯發生反應得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯，反應溫度為0℃～70℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

(4)、(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發生脫水反應生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，反應溫度為-15℃～30℃，反應時間為1～10小時，反應式如下：

。

2.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其?特征在于：步驟(1)所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或苯。

3.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(1)中L-脯氨酸與氯化亞砜的摩爾比為1∶(1～4)；優選L-脯氨酸與氯化亞砜摩爾比為1∶2。

4.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(2)所述的L-脯氨酰氯與氨水摩爾比為1∶(5～30)；優選L-脯氨酰氯與氨水摩爾比為1∶10。

5.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的摩爾比為1∶(1～2)；優選L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的摩爾比為1∶1.2。

6.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的反應溫度為0℃～70℃，反應時間為1～2小時。

7.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(3)所述的L-脯氨酰胺與氯乙酰氯的反應溫度為10℃～70℃，反應時間為1小時。

8.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(4)所述的(2S)-1-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的摩爾比為1∶(1～5)。

9.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(4)所述的(2S)-1-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的摩爾比為1∶2。

10.根據權利要求1所述的一種制備(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的方法，其特征在于：步驟(4)所述的(2S)-1-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯與三氯氧磷的反應溫度為-5℃～30℃，反應時間為1～8小時。?