[發(fā)明專利]一種3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的化學(xué)合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110411753.8
• 申請日: 2011-12-12
• 公開（公告）號: CN102531888A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳久喜;彭勇;高文霞;吳華悅
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州大學(xué)
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C51/60
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種胃腸解痙藥馬來酸曲美布汀關(guān)鍵中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的合成方法。?

(二)背景技術(shù)

3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯是合成馬來酸曲美布汀的關(guān)鍵中間體，馬來酸曲美布汀是法國的Jouveinal公司研制開發(fā)的一種氨基酯類化合物，屬于胃腸道動力藥，1970年首次在法國上市，2000年在我國上市；2004年進入國家醫(yī)療保險目錄。?

在本發(fā)明給出之前，現(xiàn)有技術(shù)中3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的合成方法多是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸和氯化亞砜的氯代反應(yīng)制備得到。如《黑龍江醫(yī)藥科學(xué)》1998，21(3)：48-49中提出如下工藝：3，4，5-三甲氧基苯甲酸30g(0.14mol)加至140g的二甲苯中，常壓脫水。蒸出50mL后，再加入無水三氯化鋁0.15g(0.001mol)，保溫80℃，在3h內(nèi)慢慢滴加氯化亞砜16.6g(0.14mol)。滴畢，升溫至85℃，反應(yīng)2h后制得3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。?

氯化亞砜工藝尾氣中含大量窒息性的二氧化硫，二氧化硫排放量是國家環(huán)保對大氣一個控制的六個指標之一，三廢處理困難，費用高。另外氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格控制，對反應(yīng)設(shè)備的密封性要求高，投資也較大和生產(chǎn)安全性差等缺點。?

目前在諸多羧酸制備酰氯的反應(yīng)中，已漸漸用雙(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亞砜作為氯化試劑。通常得制法是在有機胺的催化下將羧酸氯化生成酰氯。但是我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，在使用雙(三氯甲基)碳酸酯作為氯化試劑的3，4，5-三?甲氧基苯甲酸合成3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的反應(yīng)中，采用常規(guī)的如三乙胺、DMF等有機胺作為催化劑時反應(yīng)收率較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。?

因此針對以上工業(yè)生產(chǎn)的不利因素，有必要對現(xiàn)有的工藝進行改進。?

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝合理、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化學(xué)合成方法。?

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：?

一種3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的化學(xué)合成方法，所述合成方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲酸和雙(三氯甲基)碳酸酯為原料，于有機溶劑中在有機胺催化劑作用下于20～70℃充分反應(yīng)，制得所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯；反應(yīng)方程式如下所示：?

所述的有機胺催化劑選自下列之一：三(2-氰基甲基)胺，三(2-氰基乙基)胺，三(2-氰基丙基)胺，N，N，N’，N’-四(3-氰基甲基)乙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氰基乙基)乙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氰基丙基)乙二胺，N，N-二(3-氰基甲基)芐胺，N，N-二(3-氰基乙基)芐胺，N，N-二(3-氰基丙基)芐胺，N-(3-氰基丙基)芐胺；?

所述的反應(yīng)溶劑選自下列之一：甲苯，二甲苯，二氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，4-二氧六環(huán)，乙酸乙酯，正己烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙腈。?

本發(fā)明中，所述的3，4，5-三甲氧基苯甲酸、雙(三氯甲基)碳酸酯、有機胺?的投料物質(zhì)的量之比為1∶0.33～3.0∶0.03～3.0，優(yōu)選1∶0.33～1.0∶0.05～0.3，更優(yōu)選1∶0.33～0.5∶0.1～0.2。?

本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量為3，4，5-三甲氧基苯甲酸的1～20倍，優(yōu)選5～20倍，更優(yōu)選10～20倍。?

進一步，所述的有機胺催化劑優(yōu)選N，N，N’，N’-四(3-氰基丙基)乙二胺或三(2-氰基乙基)胺，更優(yōu)選N，N，N’，N’-四(3-氰基丙基)乙二胺。?

進一步，所述的反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，更優(yōu)選為2-甲基四氫呋喃。?

本發(fā)明所述反應(yīng)，反應(yīng)時間優(yōu)選為4～10小時；反應(yīng)溫度優(yōu)選為50～70℃。?