[發明專利]一種鹽酸維拉帕米遲釋片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201110410642.5
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102614141A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 鄔林祥;王玉文;常紹琴;古福根;溫愛平
• 申請（專利權）人: 內蒙古元和藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/30;A61K9/32;A61K9/34;A61K9/36;A61K31/275;A61K47/38;A61P9/06;A61P9/10;A61P9/12
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技術領域：

本發明屬于藥物制劑領域，涉及鹽酸維拉帕米的藥物組合物，具體講涉及一種鹽酸維拉帕米的延遲釋放制劑及其制備方法。?

技術背景：

鹽酸維拉帕米，別名異搏定，戊脈安，英文名：Verapamil?hydrochloride，化學名：α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽，結構式如下：?

分子式：C₂₇H₃₈N₂O₄?HCl，分子量：491.07?

本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭、味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。鹽酸維拉帕米為鈣通道阻滯劑，臨床上可用于治療原發性高血壓、變異型心絞痛、不穩定型心絞痛以及心律失常等。目前，鹽酸維拉帕米已上市劑型有普通片劑、膠囊劑、注射液、緩釋片、緩釋膠囊等。?因鹽酸維拉帕米的血漿半衰期較短，為了維持療效，其普通片劑與膠囊劑，一日需要多次服藥，造成患者使用不便，而且血藥濃度波動大，不良反應較多；而對于鹽酸維拉帕米的緩釋制劑，盡管其具有血藥濃度比較平穩、作用持久以及使用方便等優點，但其起效緩慢，常會導致夜間低血壓的出現；此外，緩釋制劑長時間高血藥濃度的存在，也會引起體內受體敏感性以及藥物療效的下降。因此，緩釋制劑也不是鹽酸維拉帕米的理想劑型。?

時間生物學及時間藥理學研究表明，人體的許多生理功能和生理、生化指標如血壓、心率、胃酸以及某些激素的分泌等呈晝夜節律性變化，從而導致一些疾病的發生發作也存在明顯的周期性節律變化。如高血壓患者的血壓在清晨及白天較高，晚上降低，凌晨又快速升高，故一些心血管意外事件如心肌梗死、心源性猝死、腦卒中等多發于清晨4:00～6:00時這個時間段。因此，針對這些疾病發生的周期性節律，采用時間治療法可使藥物的療效最大化，不良反應最小化。臨床實踐證實，高血壓病人的最佳給藥時間為清晨3:00左右。由于夜間服藥不便，而在入睡前用藥比較方便，因而非常有必要制備一種鹽酸維拉帕米延遲釋放藥物制劑，在晚上臨睡前服用，而在次日凌晨釋放一個劑量的藥物，實現最佳治療。這十分符合高血壓病節律性變化的需要。?

專利申請(CN101422453A)公開了鹽酸維拉帕米延遲釋放包衣微丸膠囊劑，該膠囊中的每一微丸均由含藥丸芯、溶脹層、控釋層等組成，生產中首先需要制備含藥丸芯，然后再對含藥丸芯依次包制溶脹層、控釋層等。專利申請(CN1265785C)公開了同時具有延釋以及緩釋作用的鹽酸維拉帕米包衣微丸膠囊劑，其中微丸由空白丸芯、藥物層、溶脹層、控釋層等組成，制備中需要對空白丸芯逐層包衣。上述兩種專利制劑的包衣過程，均需要特殊的包衣設備、?精確的工藝控制，而且操作步驟多、生產周期長、重現性差、成本較高，因而不利于實現工業化生產。?

發明內容：

本發明的一個目的是提供一種鹽酸維拉帕米遲釋片劑的制備方法，其包括以下步驟：?

(1)含藥物鹽酸維拉帕米的片芯的制備：將鹽酸維拉帕米與藥用輔料混勻后，加粘合劑制成軟材，過篩制粒，干燥，加潤滑劑，混勻，壓片，得片芯，備用；?

(2)包衣顆粒的制備：將控釋材料或與致孔劑混勻后，經加熱熔融、冷卻、粉碎、過篩制粒，或加入粘合劑制成軟材后，再過篩制粒，最后加潤滑劑，混勻；?

(3)壓制包衣：采用包芯壓片機，將半量的外層包衣顆粒置于壓片機模孔中，輕壓，然后將片芯置于顆粒中央，再將剩余半量外層顆粒加入沖模中，調整壓片力，壓片。?

其中片芯占片重的20～75％，包衣層占片重的25～80％。?

所述包衣層由控釋材料、潤滑劑或與粘合劑、致孔劑組成，控釋材料為包衣層重量的80-90％，粘合劑為包衣層重量的0-3％，潤滑劑為包衣層重量0.5-2.5％，致孔劑為包衣層重量的0-15％。?

所述控釋材料包括，但不限于十八醇、卡波姆、HPMC?E5，HPMC?E6、HPMC?E15，HPMC?E50、HPMC?K4M、HPMC?F50、HPMC?E4M、HPMC?K15M、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、EC、氫化蓖麻油、丙烯酸樹脂的一種或幾種；粘合劑包括，但不限于水、聚乙?烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉漿、不同濃度乙醇、低黏度HPMC的一種或幾種；潤滑劑包括，但不限于硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基硫酸鈉的一種或幾種；致孔劑包括，但不限于PEG4000、PEG6000、蔗糖、葡萄糖、氯化鈉、乳糖、甘露醇的一種或幾種。?