[發明專利][(3s)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽，其合成和在醫學中的應用

有效

• 申請號: 201110406545.9
• 申請日: 2011-12-07
• 公開（公告）號: CN103145797A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王立銳
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及四氫異喹啉的衍生物，尤其涉及RGDS(F/V)修飾的四氫異喹啉衍生物及其合成方法，本發明還涉及它們作為抗血栓劑的應用，本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

血管栓塞性疾病是危害人們生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病發病的最重要的病因。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點之一。1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸是廣泛存在于中草藥之中的一類重要生物堿，具有抗血小板聚集活性。發明人在抗血栓藥物研究中發現用氨基酸對1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸進行修飾，可以改善1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的生物利用度。發明人在抗血栓藥物研究中還發現RGDS、RGDF和RGDV既具有抗栓活性，又具有良好的水溶性。用它們修飾雜環化合物，可以改善它們在體內的吸收、分布及提高生物活性。本發明用RGDS、RGDF和RGDV對1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸進行修飾，改善它在體內的吸收、分布及提高生物活性。按照我們的認識，含RGDS、RGDF和RGDV的雜環分子，在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用自組裝，形成納米結構。借助納米結構往往可以進一步可改善雜環在體內的轉運、延緩在體內的降解速率和減少用藥劑量。這是本發明的另一個出發點。根據發明人的這些認識背景，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明依據血管栓塞性疾病是危害人們生命健康的重要疾病。血栓形成是血管栓塞性疾病發病的最重要的病因。尋找抗血栓藥物是新藥研究的熱點之一。依據1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物質、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-S-羧酸是廣泛存在于中草藥之中的具有抗血小板聚集活性的重要生物堿。依據發明人在抗血栓藥物研究中發現的用氨基酸對1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸進行修飾可以改善1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸的生物利用度。依據發明人在抗血栓藥物研究中發現的RGDS、RGDF和RGDV既具有抗栓活性，又具有良好的水溶性。依據用它們修飾雜環化合物，可以改善它們在體內的吸收、分布及提高生物活性。依據發明人認識的含RGDS、RGDF和RGDV的雜環分子在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用自組裝，形成納米結構。依據發明人認識的借助納米結構往往可以進一步可改善雜環在體內的轉運、延緩在體內的降解速率和減少用藥劑量。本發明建立了制備N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和N^α，N^ω-雙[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA的方法、制備了3種N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和3種N^α，N^ω-雙[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA化合物、采用體內抗血栓活性實驗(大鼠頸動靜脈體外旁路插管模型)評價了它們作為抗血栓劑的應用。

本發明目的之一是提供具有抗血栓活性的N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA和N^α，N^ω-雙[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-Arg-Gly-Asp-AA(AA選自Ser、Phe和Val)其結構式為通式I的化合物Ia-f。

其中，AA選自絲氨酸殘基、苯丙氨酸殘基和纈氨酸殘基；n＝1時通式I為N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽。n＝2時通式I為兩個(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基分別連接到Lys的α-氨基和側鏈氨基上，Lys的羧基再與RGD四肽，即N^α，N^ω-雙[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽。

本發明目的之二是提供一種合成上述具有抗血栓活性的通式I的化合物Ia-f的方法，包括：

(1)制備1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(2)制備N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；