[發明專利][(3s)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽，其合成和在醫學中的應用

有效

• 申請號: 201110406545.9
• 申請日: 2011-12-07
• 公開（公告）號: CN103145797A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;王立銳
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.通式I的化合物

n＝1或2，AA選自Ser殘基、Phe殘基或Val殘基，n＝1時通式I為N^α-[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽。n＝2時通式I為兩個(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基分別連接到Lys的α-氨基和側鏈氨基上，Lys的羧基再與RGD四肽，即N^α，N^ω-雙[(3s)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys修飾的RGD四肽。

2.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，

(1)將L-苯丙氨酸在濃鹽酸催化下與甲醛進行Pictet-Spengler縮合，得到1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(2)將1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸在堿性條件下進行Boc保護得到N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

(3)將N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與Tos·Lys(Boc)-OBzl縮合，得到N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)-OBzl；

(4)將N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)-OBzl在NaOH水溶液存在下脫去芐酯保護基，得到N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)；

(5)將N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)與HCl·Arg(NO₂)Gly-Asp(OBzl)AA-OBzl縮合，得到N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)Arg(NO₂)GlyAsp(OBzl)AA-OBzl。

其中，所述AA選自Ser(Bzl)、Phe和Val。

(6)將N^α-[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys(Boc)Arg(NO₂)GlyAsp(OBzl)AA-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脫除保護基，得到通式I的化合物Ia-c。

其中，所述AA選自Ser(Bzl)、Phe和Val。

(7)將N-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與Tos·Lys(HCl)-OBzl縮合，得到N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-OBzl；

(8)將N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys-OBzl在NaOH水溶液存在下脫去芐酯保護基，得到N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys；

(9)將N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-Lys與HCl·Arg(NO₂)Gly-Asp(OBzl)AA-OBzl??縮合，得到N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-LysArg(NO₂)GlyAsp(OBzl)AA-OBzl。

其中，所述AA選自Ser(Bzl)、Phe和Val。

(10)將N^α，N^ω-雙[(3s)-N’-Boc-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酰基]-LysArg(NO₂)GlyAsp(OBzl)AA-OBzl在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下，脫除保護基，得到通式I的化合物Id-f。

其中，所述AA選自Ser(Bzl)、Phe和Val。

3.權利要求1所述通式I的化合物Ia-f在制備抗血栓藥物中的應用。