[發(fā)明專利]一種具有酸敏亞表層的靶向聚合物膠束及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110405688.8
• 申請(qǐng)日: 2011-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN102440961A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 帥心濤;王偉偉;程度;鞏發(fā)明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/34;A61K45/00;A61K49/00;A61P35/00;A61K47/22
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)、藥學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體來說是一種具有酸敏亞表層的靶向聚合物膠束的制備及在藥物控制釋放和顯像方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康，且死亡率居高不下。腫瘤治療有三種主要手段：外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)藥物治療（化療），其中前兩種為局部性治療，當(dāng)腫瘤發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移時(shí)通常采取化療。而臨床上常用的化療藥物多為疏水型藥物，在水中的溶解度非常低，限制了它們的應(yīng)用。臨床使用時(shí)多采用小分子表面活性劑對(duì)疏水型化療藥物乳化增溶，但該劑型血液穩(wěn)定性很差，添加的輔料毒副作用也很大，而且釋放行為不容易控制。聚合物膠束是一種新型的藥物載體，它是由兩親性共聚物在水中自主裝形成的以疏水性段為內(nèi)核親水段為殼的核殼結(jié)構(gòu)，疏水型的藥物負(fù)載到膠束的核中。聚合物膠束能負(fù)載疏水性藥物而顯著增加藥物的溶解度、提高藥物的生物利用度。

常規(guī)的膠束載藥體系存在著兩大問題，一是藥物在血液循環(huán)中過早的釋放，二是腫瘤部位藥物聚集和釋放濃度不夠。藥物在血液循環(huán)中過早的釋放使得有效藥量減少，同時(shí)全身毒副作用也會(huì)增加，藥物在腫瘤部位聚集或釋放濃度不夠會(huì)使藥物療效大大降低。因此減少體內(nèi)循環(huán)時(shí)藥物的釋放，控制載藥體系到達(dá)腫瘤細(xì)胞后再釋放藥物是減小全身毒副作用、提高藥物的治療效果的一種有效方式。

避免藥物在血液中的過早釋放，就要改善藥物釋放行為，這方面環(huán)境響應(yīng)型膠束優(yōu)勢(shì)十分明顯。其中酸敏型膠束是十分重要的一種。醫(yī)學(xué)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血液的生理環(huán)境pH值約為7.4，而細(xì)胞內(nèi)溶酶體的pH值則為4.5~5.0。根據(jù)這兩種狀態(tài)下pH值的不同，設(shè)計(jì)酸敏型膠束可以做到在血液中膠束穩(wěn)定藥物不釋放，而到達(dá)細(xì)胞溶酶體后，藥物才開始釋放出來發(fā)揮療效。這樣就可以減少藥物在血液中釋放帶來的毒副作用，又避免了藥物在血液循環(huán)中的損失。

解決藥物在腫瘤部位的聚集濃度不夠通常采用靶向修飾的藥物傳輸體系。在聚合物膠束表面引入腫瘤細(xì)胞表面或腫瘤組織血管表面過表達(dá)其受體的配體作為靶向分子（如葉酸、多肽或抗體等），增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)載藥體系的內(nèi)吞作用，從而提高藥物在腫瘤部位的聚集濃度和釋放量。

另外，在腫瘤治療中，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)將會(huì)對(duì)腫瘤的治療有十分重大的意義。在外科治療時(shí)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可以對(duì)精確定位腫瘤位置，使切除更加徹底。化療中如能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，則方便對(duì)化療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前臨床中多采用核磁共振顯像或超聲顯像進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。但核磁共振顯像或超聲顯像只是對(duì)組織進(jìn)行評(píng)價(jià)，熒光成像技術(shù)的出現(xiàn)使人們可以在細(xì)胞水平上對(duì)腫瘤進(jìn)行研究，方便對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行更加深入的了解。熒光成像技術(shù)和熒光探針的開發(fā)和研究有兩大困難：一是無法有效的克服細(xì)胞在可見光區(qū)的自發(fā)熒光對(duì)標(biāo)記分子所發(fā)信號(hào)的掩蓋；二是熒光有機(jī)染料分子易發(fā)生光漂白，無法較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)研究分子的長(zhǎng)時(shí)間熒光標(biāo)記觀察。量子點(diǎn)作為新型的熒光試劑具有獨(dú)特的光學(xué)性能：寬激發(fā)波長(zhǎng)范圍而發(fā)射波長(zhǎng)卻很窄、熒光壽命長(zhǎng)、不容易受其它信號(hào)干擾有抗光漂白作用、發(fā)射波長(zhǎng)可通過控制它的大小和組成來調(diào)整而且其尺寸特點(diǎn)也使得它非常適于在生物熒光成像中做熒光標(biāo)記物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服載藥體系在血液循環(huán)中的過早釋放問題，提供一種具有酸敏亞表層的靶向聚合物膠束。

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的具有酸敏亞表層的靶向聚合物膠束是核殼結(jié)構(gòu)，外殼的親水段末梢接有靶向配體分子，內(nèi)核的疏水段負(fù)載疏水性抗癌藥物，內(nèi)核和外殼之間存在著一層可負(fù)載負(fù)電量子點(diǎn)的酸敏響應(yīng)亞表層，在pH?5.0時(shí)酸敏層親水，在pH?7.4時(shí)酸敏層疏水。

膠束所用的聚合物為葉酸功能化的聚乙二醇親水段、酸敏中間段和疏水段組成的三嵌段共聚物。在pH?5.0時(shí)將疏水型藥物負(fù)載到膠束核中，此時(shí)酸敏段親水，不負(fù)載藥物；再將pH?調(diào)至7.4時(shí)，酸敏段疏水形成一層保護(hù)層，阻止藥物在pH?7.4時(shí)釋放，起到防止藥物在血液循環(huán)中過早釋放的問題。當(dāng)載藥體系通過葉酸介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，在腫瘤細(xì)胞的溶酶體pH?4.5~5.0的酸性環(huán)境下酸敏層親水，藥物開始從膠束核中釋放，發(fā)揮治療作用。

所述的酸敏中間段可以是聚氨酰二異丙基乙二胺或聚丙烯酰二異丙基乙二胺，疏水段可以是聚酯或膽酸等疏水型分子。本發(fā)明實(shí)施例中采用葉酸聚乙二醇-聚天冬酰二異丙基乙二胺-膽酸三嵌段共聚物（FA-PEG-P(Asp-dip)-CA）。

所述的疏水型藥物可以是紫杉醇（PTX）等疏水型抗腫瘤藥物。