[發(fā)明專利]黃豆苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110401307.9
• 申請(qǐng)日: 2011-12-06
• 公開（公告）號(hào): CN103145673A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柏俊;孫備;胡士高;程杰;田磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽貝克生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D311/36
• 分類號(hào): C07D311/36;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 李玉秋;馮瓊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種黃豆苷元衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是其鹽酸鹽；此類化合物的制備方法及其抗心血管疾病的制藥應(yīng)用。

背景技術(shù)

心血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病，是由心臟及血管病變而引起的一系列疾病。心血管疾病的具體癥狀包括心臟病、高血壓和高脂血癥等，是危害人類健康的嚴(yán)重疾病，已成為僅次于惡性腫瘤的第二號(hào)殺手。而且，每年還有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的人因患心血管疾病致殘。

目前，異黃酮類藥物是治療心血管病藥物中較為重要的一類藥物。研究表明，異黃酮類藥物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、股動(dòng)脈、腦動(dòng)脈的作用，而且還具有增加腦血流量，加強(qiáng)四肢血流循環(huán)，降低血液黏度，減弱血管阻力，較少心肌耗氧量，改善心功能，增強(qiáng)微循環(huán)，加強(qiáng)末梢血流量，使血液流變學(xué)改變、降壓，改善心率等多種功效。

在異黃酮類藥物中，葛根素和黃豆苷元是此類藥物的代表，但是，天然提取的葛根素和黃豆苷元受自然資源的限制產(chǎn)量較小、產(chǎn)品純度較低，此外由于該兩種藥物本身的水溶性差，人體難吸收，生物利用度較低。

美國(guó)專利US6121010A雖然公開了7-O-N，N-二甲基-氨丁酰基黃豆苷元，但該化合物僅是作為某些神經(jīng)遞質(zhì)(例如5-HT和DA)的酶系統(tǒng)的抑制劑，抑制通過單胺氧化酶作用代謝5-HT或DA形成的乙醛被氧化，并將其用來治療酒精依賴和酒精濫用，該專利并未涉及將該化合物用于心血管疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的問題在于提供一種可用于治療心血管疾病的新化合物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，所述新化合物具有更高的溶解度，更好的治療心血管疾病的效果。

為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種黃豆苷元衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)：

其中：R₁和R₂各自獨(dú)立地為H、取代的或未取代的C_1-10烷基或R₁和R₂與連接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元雜環(huán)基，其中C_1-10烷基、雜環(huán)基上的取代基為C_1-10烷基、羥基、羧基、鹵素；

n為0、1、2、3、4或5。

優(yōu)選地，R₁和R₂各自獨(dú)立地為H、取代的或未取代的C_1-10烷基，其中C_1-10烷基上的取代基為羥基、羧基、鹵素。

優(yōu)選地，R₁和R₂各自獨(dú)立地為H、未取代的C_1-10烷基；n為1、2或3。

優(yōu)選地，C_1-10烷基優(yōu)選為C_1-6烷基，更優(yōu)選為C_1-4烷基，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。

優(yōu)選地，雜環(huán)基可以為吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。

更優(yōu)選地，黃豆苷元衍生物的結(jié)構(gòu)式為

黃豆苷元衍生物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。

優(yōu)選地，黃豆苷元衍生物藥學(xué)上可接受的鹽為其鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為

本發(fā)明還提供一種所述的黃豆苷元衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括：

a)使黃豆苷元與鹵代烷基酰鹵反應(yīng)得到鹵代烷基酰基黃豆苷元

其中X為鹵素；

b)使鹵代烷基酰基黃豆苷元與式(II)表示的對(duì)應(yīng)的胺反應(yīng)得到黃豆苷元衍生物

c)任選地將黃豆苷元衍生物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R₁、R₂和n如上述定義。

優(yōu)選地，步驟a)具體為：

在第一有機(jī)溶劑中，以吡啶作為催化劑，使黃豆苷元與鹵代烷基酰鹵反應(yīng)得到鹵代烷基酰基黃豆苷元。

優(yōu)選地，所述第一有機(jī)溶劑為醇類有機(jī)溶劑、鹵代烴類有機(jī)溶劑、醚類有機(jī)溶劑、酮類有機(jī)溶劑、酯類有機(jī)溶劑或其混合物。

優(yōu)選地，所述步驟b)具體為：

將鹵代烷基酰基黃豆苷元溶解于第二有機(jī)溶劑中，加入碳酸鉀和碘化鉀，然后加入對(duì)應(yīng)的胺，升溫至回流進(jìn)行反應(yīng)得到黃豆苷元衍生物。