[發明專利]黃豆苷元衍生物及其藥學上可接受的鹽

有效

• 申請號: 201110401307.9
• 申請日: 2011-12-06
• 公開（公告）號: CN103145673A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 柏俊;孫備;胡士高;程杰;田磊
• 申請（專利權）人: 安徽貝克生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;A61K31/352;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 李玉秋;馮瓊

1.一種黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，具有式(I)所示的結構：

其中：R₁和R₂各自獨立地為H、取代的或未取代的C_1-10烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基)或R₁和R₂與連接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元雜環基(例如吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基)，其中C_1-10烷基、雜環基上的取代基為C_1-10烷基、羥基、羧基、鹵素；

n為0、1、2、3、4或5；

并且不包括7-O-N，N-二甲基-氨丁酰基黃豆苷元；

優選藥學上可接受的鹽為有機酸鹽或無機酸鹽，其中有機酸選自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸或富馬酸；無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸。

2.根據權利要求1所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁和R₂各自獨立地為H、未取代的C_1-10烷基；n為1、2或3。

3.根據權利要求1所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述的黃豆苷元衍生物的結構式為

4.根據權利要求1-3任一項所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述的黃豆苷元衍生物藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽，其結構式為

5.權利要求1所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括：

a)使黃豆苷元與鹵代烷基酰鹵反應得到鹵代烷基酰基黃豆苷元

其中X為鹵素；

b)使鹵代烷基酰基黃豆苷元與式(II)表示的對應的胺反應得到黃豆苷元衍生物

c)任選地將黃豆苷元衍生物轉化為其藥學上可接受的鹽，其中R₁、R₂和n的定義如權利要求1；

優選所述步驟a)為：在第一有機溶劑中，以吡啶作為催化劑，使黃豆苷元與鹵代烷基酰鹵反應得到鹵代烷基酰基黃豆苷元；優選所述第一有機溶劑為醇類有機溶劑、鹵代烴類有機溶劑、醚類有機溶劑、酮類有機溶劑、酯類有機溶劑或其混合物；

優選所述步驟b)為：將鹵代烷基酰基黃豆苷元溶解于第二有機溶劑中，加入碳酸鉀和碘化鉀，然后加入對應的胺，升溫至回流進行反應得到黃豆苷元衍生物；優選所述第二有機溶劑為醇類有機溶劑、鹵代烴類有機溶劑、醚類有機溶劑、酮類有機溶劑、酯類有機溶劑或其混合物。

6.藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-4中任一項所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽。

7.式(I)所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備治療心血管疾病藥物中的應用：

其中：R₁和R₂各自獨立地為H、取代的或未取代的C_1-10烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基)或R₁和R₂與連接的N原子共同形成取代的或未取代的5-10元雜環基(例如吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基)，其中C_1-10烷基、雜環基上的取代基為C_1-10烷基、羥基、羧基、鹵素；

n為0、1、2、3、4或5；

優選其藥學上可接受的鹽為有機酸鹽或無機酸鹽，其中有機酸選自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸或富馬酸；無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；

優選所述心血管疾病為高血壓、心肌功能不全、穩定或不穩定的心絞痛、外周和心臟血管疾病、心律失常、血栓栓塞疾病和局部缺血、改善或提高耐缺氧能力；進一步優選所述局部缺血為心肌梗塞、中風、暫時性缺血發作、外周循環疾病、動脈硬化、纖維變性疾病。

8.根據權利要求7所述的黃豆苷元衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R₁和R₂各自獨立地為H、未取代的C_1-10烷基；n為1、2或3。