[發明專利]頭孢西丁鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201110399560.5
• 申請日: 2011-12-06
• 公開（公告）號: CN102399234A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 曾潤保;周自金;王芳;羅新祖
• 申請（專利權）人: 蘇州中聯化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 蘇州廣正知識產權代理有限公司 32234
• 代理人: 張利強

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，特別是涉及一種頭孢西丁鈉的制備方法。

背景技術

頭孢西丁鈉（Cefoxitin?sodium），化學名為：（6R，7S）-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-（2-噻唑基）乙酰胺基]-5硫雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽。其化學結構式如下：

頭孢西丁鈉是美國Merck公司研制的第二代頭孢類抗生素，它的抗菌譜均衡，且對β-內酰胺酶穩定。目前由于頭孢菌素的細菌耐藥性不斷上升，因而不同于第一代和第三代頭孢菌素的頭孢西丁再次引起了人們的重視。

傳統的合成路線主要有以羧基保護的7-ACA為原料，經過氨基轉化、溴化、疊氧化、氫化還原、脫保護等步驟得到頭孢西丁。該反應路線長，收率低、成本高，難以工業化生產，且疊氮化合物是劇毒和易爆物質，存在環保和安全的隱患。

現有以頭孢西丁酸為原料，通過樹脂柱吸附純化后，與鈉鹽在-20℃～20℃下反應，形成頭孢西丁鈉。這種方法制得的頭孢西丁鈉主要有溶劑殘留高，產品含量較低的缺陷。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行，所制得的成品溶劑殘留低。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：提供一種頭孢西丁鈉的制備方法，具體步驟包括：

（100）、制備酸液：首先將第一溶劑和第二溶劑混合形成混合溶液，降溫至8℃～12℃，接著將頭孢西丁酸加入所述混合溶液中溶解，形成酸液，其中第一溶劑和第二溶劑體積比為1:?5～8；

（200）、脫色：控制溫度T=-2～0℃，在所述酸液中加入活性炭脫色25～35min，形成脫色后的酸液；

（300）、過濾洗滌：將所述脫色后的酸液過微孔濾膜形成過濾后的酸液，將堿液過微孔濾膜形成過濾后的堿液，同時將酸洗液分兩次洗滌炭餅；

（400）、首次析晶：在所述過濾后的酸液中加入所述酸洗液，保持溫度T=-2～0℃，滴加適量過濾后的堿液，以滴加析晶而不溶解為準；

（500）、養晶：保持溫度T=-2～0℃，養晶15min以上；

（600）、再次析晶：保持溫度T=-2～0℃，繼續滴加余下堿液；滴加完堿液后，接著滴加預冷至-2～0℃第二溶劑；滴加完第二溶劑后，保持溫度T=-2～0℃，并攪拌8～12min；

（700）、抽濾洗滌：保持溫度T=-2～0℃，抽濾，用預冷至-2～0℃第二溶劑洗滌兩次；

（800）、干燥：干燥一段時間后，測溶媒殘留，若合格即出料。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（700）具體為：40～45℃真空干燥4.5h～5.5h，再放入一個盛有一半水的表面皿，干燥3.5h～4.5h，期間水干后再補加，將水撤出后再干燥1.5h～2.5h，測溶媒殘留，若合格即出料。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（300）中，堿液的滴加速度為2.5ml/min～5.5ml/min。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（500）中，堿液的滴加速度0.5ml/min，第二溶劑的滴加速度為13?ml/min～27ml/min。

在本發明一個較佳實施例中，所述微孔濾膜為0.45微米的微孔濾膜。

在本發明一個較佳實施例中，所述酸洗液為第一溶劑和第二溶劑以1:5～8的體積比混合而成的混合溶液。

在本發明一個較佳實施例中，所述堿液的制備過程為在第一溶劑和第二溶劑混合溶液中，常溫下加入與所述步驟（100）中加入的頭孢西丁酸的摩爾比為1.05～1.25:1的鈉鹽，攪拌溶解得到堿液，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比范圍為1:6～10。

在本發明一個較佳實施例中，所述鈉鹽為醋酸鈉、叔丁醇鈉和異辛酸鈉中的一種。

在本發明一個較佳實施例中，所述步驟（500）中，養晶過程中，緩慢攪拌，攪拌頻率控制在4～8Hz。

在本發明一個較佳實施例中，所述第一溶劑為甲醇，所述第二溶劑為丙酮、丁酮、甲基異丁酮等酮類溶劑。

本發明的有益效果是：本發明頭孢西丁鈉的制備方法，方法簡單可行，所制得的成品溶劑殘留非常低，產品的含量較高，產品色級好。

附圖說明

圖1是本發明孢西丁鈉的制備方法一較佳實施例的流程示意圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明的較佳實施例進行詳細闡述，以使本發明的優點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。