[發(fā)明專利]1,3,6,9-取代β-咔啉類化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110397898.7
• 申請日: 2011-12-05
• 公開（公告）號: CN103130800A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 肖志勇;劉中乾;雷燦;王靜;陳澤斌;韓國輝;肖貽崧;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1,3,6,9-取代β-咔啉類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年約有2000萬的新發(fā)病例；我國每年的新發(fā)病例約為160-200萬，死亡130萬，隨著人口老齡化的來臨，患病率逐年上升。腫瘤的治療一直被全世界所密切關(guān)注。由于腫瘤早期具有轉(zhuǎn)移的能力，腫瘤細胞生長快、易變異，從而產(chǎn)生多藥耐藥，導(dǎo)致化療失敗，因此仍需要研究開發(fā)新型抗腫瘤藥物以滿足臨床治療的需求。

拓撲異構(gòu)酶(Topo)是DNA復(fù)制時必需的酶，其催化單鏈或雙鏈DNA短暫分離以利于復(fù)制。按其誘導(dǎo)DNA斷裂機制的不同，分為拓撲異構(gòu)酶I和拓撲異構(gòu)酶II兩類。近年來，人們發(fā)現(xiàn)許多抗癌藥物都是通過拓撲異構(gòu)酶干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達而發(fā)揮療效的，以DNA拓撲異構(gòu)酶為靶分子設(shè)計的各種抑制劑，作為抗腫瘤藥物已成為腫瘤化療研究的新熱點。拓撲異構(gòu)酶II的活性與細胞的增殖相關(guān)聯(lián)，以拓撲異構(gòu)酶II為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物對高速增殖的腫瘤細胞比正常細胞有更高的選擇性。

β-咔啉類化合物具有廣泛的生化和藥理活性，除了可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，還發(fā)現(xiàn)其具有很強的抗腫瘤作用，如駱駝蓬堿中harman和norharman?對拓撲異構(gòu)酶II的ED50分別為23.8?μg/mL和34.4?μg/mL，因此，β-咔啉類化合物可作為腫瘤抑制劑來開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供1,3,6,9-取代β-咔啉類化合物及其制備方法及在藥學(xué)上的應(yīng)用。主要解決目前β-咔啉類化合物的取代衍生物較少的技術(shù)問題。

本發(fā)明1,3,6,9-取代β-咔啉類化合物具有式I或式II的結(jié)構(gòu)：

?I

???R₁=羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或芳氨基中的一種；

???R₂=H、烷基基或芳基中的一種；

???R₃,?R₄,?R₅,?R₆=H、烷基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基或鹵素中的一種；

???R₇=H、1～6個碳原子的烷基、芐基、取代的芐基或4-吡啶甲基中的一種；

或

II

其中，R₁=H、烷基、芳基、酰基、磺酰基、烷氧酰基或烷氨酰基中的一種；

???R₂,?R₃,?R₄,?R₅,?R₅=H、烷基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基或鹵素中的一種；

???R₇=H、?1～6個碳原子的烷基、芐基、取代的芐基或4-吡啶甲基中的一種；

???n=0～2。

式Ⅰ中R₁涉及的烷氨基:?烷氨基代表1～8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基氨基，烷基上有雜原子、芳香環(huán)和雜環(huán)取代基或取代的芳香環(huán)和雜環(huán)取代基。

a、1～8個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基氨基是指：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、異戊基氨基、叔戊基氨基、正己基氨基、正庚基胺基、正辛基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)庚基胺基或環(huán)辛基氨基中的一種；

b、烷基上雜原子：O、N、S或F中的一種；

c、?芳香環(huán)和雜環(huán)取代基是指：苯環(huán)、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一種；