[發明專利]連續生產艾塞那肽微球的裝置及控制微球釋放速度的方法

有效

• 申請號: 201110397471.7
• 申請日: 2011-12-05
• 公開（公告）號: CN102488619A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 袁偉恩;金拓;吳飛;胡振華;孟樂樂;鄭瑞媛;洪曉蕓
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61J3/00
• 分類號: A61J3/00;A61K9/16;A61K38/22;A61P3/10
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

技術領域

本發明涉及到一種高效地將艾塞那肽包封入PLGA聚合物中，并通過加入不同濃度的堿性物質調節微球達到均勻完全釋放的方法以及一種控制艾塞那肽微球均勻度的裝置。

背景技術

緩控釋微球是一種重要的緩控釋型藥物輸送系統(Drug?Delivery?System?DDS)。其通過將活性成分包封入聚合物中，使活性成分長期穩定可控的從微球中釋放出來，從而達到緩釋控釋的目的。特別是針對蛋白或者多肽的緩控釋微球還少之又少，隨著醫療水平的不斷提高，蛋白和多肽藥物不可避免的會成為將來藥物的主流，但是蛋白或多肽的緩控釋微球還存在很多問題，比如載藥量低，包封率低，突釋嚴重，釋放不完全等，嚴重影響了蛋白和多肽藥物的發展。

已經報道的微球制備方法有多種，比如溶劑揮發法、凝聚法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法、Ultrasonic?Atomization?Method、Microfluidic?Method以及Pore-closing?method?and?thermoreversible-gel?method。其中最常用的是水相中溶劑揮發法，它又可細分為單乳化法和復乳化法。

單乳化法的大致過程為：將蛋白質、多肽藥物和聚合物一起溶解在一種有機溶劑或者多種有機溶劑的混合物中，然后將其分散在水相中。待有機溶劑揮發后，聚合物析出，得到包封了藥物的微球。但是因為蛋白和多肽藥物一般溶于水，而且蛋白存在復雜的精細結構，所以但乳化法的包封率很低，突釋嚴重。

復乳化法的大致操作是將蛋白和多肽藥物溶解在水溶液中，或者將蛋白和多肽藥物制備成固體顆粒，然后將得到的含有藥物的水溶液(W1)或者固體顆粒(S)分散在含有聚合物的有機相(O)中，形成一級乳液(W1/O,?S/O)，再將其分散在另一個水相中，形成二級乳液（W1/O/W2,?S/O/W），待有機溶劑揮發后，聚合物析出，得到包封了藥物的微球。與單乳化法相比，復乳化法的包封率有了很大的提高。多肽和蛋白類藥物微球的制備方法也多是復乳化法。

影響復乳化法包封率和突釋的因素有很多，比如說高分子材料的濃度、分子量、活性成分的溶解度、制備工藝以及內外水相的比例。其中最重要的一點就是部分內水相會穿透中間有機相，并擴散到外水相，使得活性成分泄露出來，導致包封率降低；并且在凍干過程中使得微球產生很多孔洞，造成突釋現象嚴重。因此，人們嘗試各種方法來阻止或者減弱這一擴散現象，從而提高包封率，降低突釋。常用的方法，有增加有機相中聚合物的濃度，聚合物的分子量，增加微球的粒徑以及增加有機相和內水相兩者之間的體積比。增加有機相中聚合物的濃度和聚合物的分子量均會使得有機相的粘度增加，從而是得活性成分向外擴散的能力減弱；增加微球的粒徑使得微球表面積減小，從而降低了突釋；增加有機相和內水相兩者之間的體積比相當于內水相液滴大小相同的情況下，增加了中間有機相的厚度，從而減小擴散，提高包封率。

有研究者提出可以采用S/O/W法，即以及乳液不采用油包水(W/O)，而直接將多肽粉末懸浮在有機相中，然后將此懸濁液分散到水相中，形成S/O/W的復乳液。由于多肽粉末一般不溶于中間有機相溶劑，此方法可以避免W1/O/W2復乳化方法中內水相向外水相的擴散，提高了包封率。

一般的說，微球的粒徑應該控制在1-200μm，優選地，應該控制在10-100μm。因為微球通常用于注射給藥，粒徑太大將導致必須用更大號的注射針頭，這就增加了患者的不適應性。通常多肽粉末或者經處理得到的蛋白質固體顆粒粒徑在10-100μm，如果直接用如此大粒徑的粉末懸浮在有機溶劑中形成S/O懸濁液，然后用S/O/W復原乳化法制備微球，將會得到粒徑很大的微球，并且導致藥物包封率很低，突釋現象嚴重，不能完全釋放，緩釋結果不令人滿意。因此一般要用物理方法預先將藥物粉末平均粒徑減小到1-10μm，然后將粉末用于S/O/W復原乳化制備緩釋微球。在用物理方法減小多肽和蛋白顆粒粒徑的時候，常常會引起多肽和蛋白結構的改變，從而導致蛋白和多肽失活和變形，從而降低了藥效；同時，在生產過程中，物理方法減小顆粒粒徑將會使用大量的機械能，造成成本上的大幅提高。

有研究者對S/O/W復乳化法制備微球做了改進，通過將多肽預先溶解在強極性溶劑中，然后再將此溶劑加入一種溶解有聚合物的弱極性溶劑中，利用反溶劑作用使得多肽在弱極性溶劑中析出，形成微細顆粒均勻分散的懸濁液，從而進一步采用S/O/W制備微球（專利200410053612.3，上海華誼生物技術有限公司）此法比物理方法減小多肽和蛋白顆粒粒徑更有優勢，但是其制備的微球依舊存在突釋嚴重，釋放不完全等現象。