[發明專利]一種烏苯美司水解中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110397388.X
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102491915A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 陳軼之;張廣明;錢建彬;錢懷偉
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/20;C07C227/42
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技術領域

本發明涉及有機化學領域，進一步涉及烏苯美司水解中間體的制備方法。

背景技術

烏苯美司(外文名Ubenimex，Bestalin)是從鏈霉菌屬(Streptomyces?ofivorecticuli)的培養液中分離所得的二肽化合物，可競爭性地抑制氨肽酶B(aminopeptidase?B)及亮氨酸肽酶(Leucineamino?Peptidase)和半胱天冬酶(Caspase)，增強T細胞的功能，使NK細胞的殺傷活力增強，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細胞的再生及分化。能干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤細胞增生，使腫瘤細胞凋亡，并激活人體細胞免疫功能，刺激細胞因子的生成和分泌，促進抗腫瘤效應細胞的產生和增殖?？膳浜匣?、放療及聯合應用于白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后的治療，以及其他實體瘤患者。烏苯美司化學名為N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，其結構式如下：

從烏苯美司的結構式可以看出，分子中存在著三個手性中心，最早合成烏苯美司的報道是通過生物化學的細菌發酵培養。隨著不對稱合成的不斷發展，越來越多的化學合成方法被報道出來。含有兩個手性中心的中間體即4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酸的合成是研究的重點，現有的合成該中間體的方法存在合成步驟長，超低溫反應，使用危險試劑等各種缺點，且合成的是消旋體，需經過復雜的拆分操作后才能進一步合成具有光學活性的烏苯美司。其中J.Antib.1983，36(6)，695-9報道的方法原料成本低，不使用危險試劑，且得到的是合成烏苯美司所需要的光學異構體(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酸，較早進行拆分可以提高收率，簡化后續步驟，適合工業生產使用。該文獻報道的方法反應路線如下：

其中中間體4a即(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺鹽可以先制備得到5a但不分離純化，繼續加濃鹽酸進行水解反應得到中間體6即(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酸。該方法利用碳酸氫鈉將上步拆分產物溶解，將拆分劑游離，用乙酸乙酯萃取三次除去S(-)-α-苯乙胺，水相用濃鹽酸酸化，減壓濃縮至約一定體積，再加入濃鹽酸回流2小時，反應液繼續減壓濃縮至干，加水溶解，于冰浴下用氫氧化鈉水溶液調節pH＝5-6，析出固體，過濾，洗滌，干燥得到水解中間體(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酸，收率63.8％，旋光+32.5°(C＝0.76，1N?HCl)。該方法的工藝將除拆分劑和水解分步進行，使用乙酸乙酯萃取三次，兩次減壓濃縮水溶液，浪費溶劑且耗能多，不適合大規模生產。

發明內容

本發明提供了一種烏苯美司水解中間體(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酸的制備方法，該制備方法為將(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺進行水解得到，同時除去拆分劑，該方法操作簡便，節約能源，收率高，適合工業化生產。

本發明提供的一種烏苯美司水解中間體的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：

1)水解：將(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺鹽加入4-6N的鹽酸溶液中40～85℃反應3～5小時；

2)析晶：用氫氧化鈉溶液調pH值至4.5～9.5，析出固體，抽濾，干燥得(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酸粗品；

3)重結晶：粗品用DMF-水作重結晶溶劑進行重結晶純化。

本發明所述工藝的原料(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺鹽按照J.Antib.1983，36(6)，695-9報道的方法制備。

(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺鹽與水解所用鹽酸溶液的質量比為1∶3～6，將(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羥基-4-苯丁酸S(-)-α-苯乙胺鹽加入不同濃度的鹽酸溶液中，于50～60℃進行反應，利用高效液相色譜進行反應監控，不同反應條件下產物與原料HPLC面積百分比結果如下表：