[發明專利]利用超臨界流體逆向蒸發過程制備水溶性藥物脂質體的方法

無效

• 申請號: 201110397162.X
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102488656A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 陳淑花
• 申請（專利權）人: 大連大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/28;A61K47/24;A61J3/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 趙淑梅

技術領域

本發明涉及一種水溶性藥物脂質體的制備方法，尤其涉及一種利用超臨界流體逆向蒸發過程制備水溶性藥物脂質體的方法。

背景技術

脂質體作為藥物和營養物的重要載體，能提高藥物制劑穩定性、生物利用度及靶向性，具有廣闊的應用前景。常規制備方法主要有薄膜分散法、冷凍干燥法、注入法、反向蒸發法等，在這些常用方法中通常會使用大量的有機溶劑，如甲醇、氯仿、醚、二氯二氟代甲烷以及亞甲基氯化物等，這些有機溶劑的使用嚴重威脅著人類健康，并破壞人類賴以生存的環境。

上述這些制備方法，主要用于制備親脂性藥物脂質體，而對于一些水溶性藥物(如抗病毒類藥物、蛋白質類藥物)脂質體的制備，均有一定局限性。除一些特殊藥物外，所制備的水溶性脂質體藥物包封率普遍較低、粒徑分布不均勻，目前還難以應用在臨床上。也就是說，目前還沒有一種理想、有效的制備方法適用于水溶性藥物脂質體的制備，但是，水溶性藥物在臨床藥品中又占有很大的比例。因此，提高脂質體對于水溶性藥物的包封效果就成為目前研究者亟待解決的問題，對此類藥物進行脂質體包封處理，發展新的藥物制劑，具有非常廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的是針對上述制備方法的不足，提供一種利用超臨界流體逆向蒸發過程制備水溶性藥物脂質體的新方法，能夠有效提高脂質體對于水溶性藥物的包封效果。

為達到上述目的，本發明包括以下步驟：

一種利用超臨界流體逆向蒸發過程制備水溶性藥物脂質體的方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)對高壓反應釜進行水浴加熱，溫度為30～80℃，并打開氣瓶高壓截止閥并持續幾秒鐘，吹走管道中的空氣后關閉；

(2)將待包封藥物溶液加入高壓反應釜中，同時注入磷脂膽固醇溶液，藥物溶液與磷脂膽固醇溶液體積比為(0.1～1)∶1，充分攪拌混合之后，密閉高壓反應釜；

(3)打開氣瓶高壓截止閥及增壓器對系統進行升壓，使氣體達到超臨界狀態，控制壓力為10～40MPa，關閉增壓器，使系統處于穩定狀態，保壓10～120min；

(4)打開壓力調節閥，連續吹掃高壓反應釜；關閉氣瓶高壓截止閥，對高壓反應釜進行緩慢泄壓，由于超臨界氣體的減少，高壓反應釜中的壓力下降，使高壓反應釜中的溶液發生了相變過程，從而制備出包封藥物的脂質體微粒；泄壓時氣體流量為0.05～0.5m³/h，釋放時間30～120min，待壓力表讀數為零時，打開高壓反應釜，取出已包封藥物的脂質體溶液。

本發明中涉及的溶液的配制：

待包封藥物溶液：以去離子水為溶劑，配制濃度為0.1～5mg/mL的待包封藥物溶液；

磷脂膽固醇溶液：磷脂溶于有機溶劑中配制濃度為0.1～5mg/mL的磷脂溶液；按膽固醇與磷脂質量比為(0.01～0.5)∶1將膽固醇溶于有機溶劑中配制膽固醇溶液；將所述磷脂溶液與膽固醇溶液混合，放入超聲波振蕩器中振蕩5～30分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。

所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基亞砜。

本發明所述氣體為二氧化碳，所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。

本發明所述方法具有工藝簡單、制造成本低廉的優勢，不僅可以避免大量使用有機溶劑、消除對環境的危害，還可通過調整體系壓力和溫度來改變溶劑密度，從而為脂質體的制備及分離處理提供良好的可調性介質。本發明尤其適用于水溶性藥物脂質體的制備，利用本發明方法制備的水溶性藥物脂質體包封率高，包封效果好，粒徑分布均勻。

附圖說明

圖1為本發明所述方法的工藝流程示意圖。

其中，1、高壓氣瓶，2、氣瓶高壓截止閥，3、增壓器，4、高壓反應釜壓力截止閥，5、恒溫水浴箱，6、壓力表，7、溫度表，8、高壓反應釜，9、壓力調節閥，10、過濾器，11、高壓氣體回收器。

具體實施方式

實施例1

精確稱取磷脂0.0361g，溶于10mL乙醇中，配制成磷脂溶液，精確稱取膽固醇0.003g，溶于10mL乙醇中，配制成膽固醇溶液，二者放入超聲波振蕩器中振蕩10分鐘，混合均勻后放入冰箱冷藏待用。精確稱取一定量的葡萄糖，溶于去離子水中配制成0.2mg/mL的葡萄糖水溶液。

設定恒溫水浴箱中的溫度為60℃，開啟增壓器設定壓力為30MPa，然后打開高壓反應釜壓力截止閥和氣瓶高壓截止閥，持續幾分鐘以吹走整個系統中的空氣，再關閉氣瓶高壓截止閥。