[發(fā)明專利]一種馬來酸氨氯地平的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110397020.3 | 申請日： | 2011-12-02 |
| 公開（公告）號： | CN102382041A | 公開（公告）日： | 2012-03-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 楊亞圣;雷健;王飛;董愛軍;崔振強(qiáng);陳錚;金玉坤 | 申請（專利權(quán)）人： | 東北制藥集團(tuán)股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/90 | 分類號： | C07D211/90 |
| 代理公司： | 沈陽維特專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 21229 | 代理人： | 甄玉荃 |
| 地址： | 110027 遼寧省沈*** | 國省代碼： | 遼寧;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 馬來 酸氨氯 地平 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域中一種馬來酸氨氯地平的制備方法。
背景技術(shù)
馬來酸氨氯地平，化學(xué)名為消旋-2-[(2-氨乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲基酯馬來酸鹽，主要用于治療高血壓和心絞痛等疾病。馬來酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，與通常使用的鈣通道阻滯劑相比，它具有降壓效果平穩(wěn)、起效時間長及副作用少等特點(diǎn)。它作為外周動脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓；也可以通過擴(kuò)張外周小動脈和冠狀動脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動脈痙攣，降低心臟的后負(fù)荷，從而緩解心絞痛。馬來酸氨氯地平由于其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，已在臨床得到廣泛的應(yīng)用。醫(yī)藥市場對其要求曾顯著的逐年遞長的趨勢，但其合成工藝尚不完善。為滿足臨床要求，需要更適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝。
歐洲專利EP89167首次公開了制備馬來酸氨氯地平的工藝，它是將氨氯地平溶解在乙酸乙脂或乙醇中，再加入固體馬來酸，于是氨氯地平馬來酸便沉淀下來。這種鹽再經(jīng)過濾和在乙酸乙脂或丙酮/乙酸乙脂1∶1混合物中重結(jié)晶，得到該鹽的純品。但該工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中遇到了副產(chǎn)物和雜質(zhì)偏多的問題。中國專利CN1272319C公開了一種制備氨氯地平馬來酸鹽的工藝，氨氯地平或其加成鹽在酸性環(huán)境下與馬來酸反應(yīng)。說明書中指出，該工藝可使用多種溶劑包括水、醇類如甲醇、乙醇、異丙醇，酯類如乙酸乙酯，酮類如丙酮，腈類如乙腈，醚類如二噁烷或四氫呋喃，碳?xì)浠衔锶缂妆剑蛩鼈兊幕旌衔铩Ｗ詈笪龀鲴R來酸氨氯地平晶體，將晶體用乙醇洗滌后干燥得成品。該合成工藝存在的主要缺點(diǎn)是：1、溶解原料耗費(fèi)的溶劑量較大；2、若用乙醇或其他溶劑做成鹽溶劑得到的成品晶體較差，過濾困難，收率較低；3、該工藝中干燥時間較長，為24小時以上。因此，研制開發(fā)一種馬來酸氨氯地平的制備方法一直是亟待解決的新課題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種馬來酸氨氯地平的制備方法，以馬來酸和氨氯地平游離堿為起始原料制備馬來酸氨氯地平的方法，該方法采用無水甲醇為溶劑，分別用無水甲醇溶解固體馬來酸和氨氯地平，將得到的馬來酸甲醇溶液緩慢滴加到經(jīng)過濾得到的氨氯地平甲醇溶液中，滴加過程中晶體逐漸析出，滴加結(jié)束后，保溫?cái)嚢瑁缓罄鋮s至0-10℃，靜置養(yǎng)晶，以結(jié)晶后過濾得到的母液作為溶解下一批氨氯地平固體的溶劑，在本發(fā)明的制備方法中干燥時間短，節(jié)約原料、周期較短、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種馬來酸氨氯地平的制備方法，以馬來酸和氨氯地平游離堿為起始原料，其制備方法包括如下步驟：
(1)將馬來酸加入無水甲醇或母液中，加熱溶解，過濾得到馬來酸甲醇溶液，進(jìn)到成品區(qū)的反應(yīng)瓶中；
(2)將氨氯地平游離堿加入無水甲醇溶解，攪拌至全溶透明，冷卻，得到氨氯地平游離堿甲醇溶液；
(3)將步驟(2)所得的氨氯地平游離堿甲醇溶液慢慢滴加到步驟(1)所得的馬來酸甲醇溶液中；
(4)20-50℃保溫?cái)嚢瑁鋮s至0-10℃，靜置析晶；
(5)得到的晶體用無水乙醇洗滌，干燥得成品；
所述制備方法步驟(1)中無水甲醇與馬來酸的體積或重量比為2-5∶1；所述制備方法步驟(2)中無水甲醇與氨氯地平游離堿的體積或重量比為1-3∶1；所述制備方法步驟(3)中溫度保持在20℃，且滴加速度要緩慢，以均勻析晶為準(zhǔn)，滴加時間為2-5小時；所述制備方法步驟(4)中靜置析晶時間12-15小時；所述制備方法步驟(5)中用無水乙醇分3次洗滌過濾出的晶體，先在室溫下干燥2小時后于40℃下，真空干燥2小時；所述母液為步驟(4)得到的晶體的混合物經(jīng)離心過濾得到的。
本發(fā)明的要點(diǎn)在于馬來酸氨氯地平的制備方法。其原理是對馬來酸氨氯地平成鹽的溶劑進(jìn)行了重大改進(jìn)，建立了無水甲醇反應(yīng)體系。分別用無水甲醇溶解固體馬來酸和氨氯地平，將得到的馬來酸甲醇溶液緩慢滴加到經(jīng)過濾得到的氨氯地平甲醇溶液中，滴加過程中晶體逐漸析出，滴加結(jié)束后，保溫?cái)嚢琛Ｈ缓罄鋮s至0-5℃，靜置養(yǎng)晶，將養(yǎng)晶后過濾得到的母液直接作為溶劑，在無需添加額外的無水甲醇情況下溶解下批氨氯地平固體，這樣初次溶解氨氯地平的無水甲醇可以被反復(fù)利用。
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