[發明專利]L-半胱氨酸酯類化合物在抑制NDM-1中的用途

有效

• 申請號: 201110396646.2
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN103127048A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 饒子和;陳悅;楊誠;白翠改;郭宇;徐寅通;李寧寧;夏強;婁智勇
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/27
• 分類號: A61K31/27;A61K31/223;A61P31/04
• 代理公司: 北京德恒律師事務所 11306
• 代理人: 陸鑫;房嶺梅

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體而言，涉及L-半胱氨酸酯類化合物的用途。

背景技術

在被稱為抗生素“黃金時代”的20世紀五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬，這一數字到1999年上升到了2000萬。病死率升高的主要原因是耐藥菌帶來的用藥困難。

目前，細菌耐藥性問題已經非常嚴重。在發達國家，有5％～10％的住院病人發生過一次或更多的感染。美國每年發生醫院感染的患者約為200萬，死亡90000人，經濟損失達45億～57億美元。在發展中國家，發生醫院感染的危險要高出發達國家2倍～20倍。我國醫院感染發生率為6％左右，但漏報率很高，可達50％以上，致死率尚不清楚。主要感染部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術切口感染等。

2010年8月，著名醫學雜志《柳葉刀》報道了一例對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥、對環丙沙星也不敏感、僅對粘菌素敏感的病例，深入研究發現其攜帶肺炎克雷伯菌(Klebsiella?pneumoniae)編碼的一種新型金屬β-內酰胺酶，并根據患者可能感染地點(印度新德里)將這種酶命名為新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1，New?Delhi?metallo-β-lactamase-1)。

根據上述研究結果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調查，產NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2％-13％，主要菌種為大腸埃希菌(Escherichia?coli)和肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸桿菌(Enterobacter?cloacae)、變形桿菌(Proteusspecies)、弗勞地枸櫞酸菌(Citrobacter?freundii)、產酸克雷伯菌(Klebsiellaoxytoca)、摩根摩根菌(Morganella?morganii)、普羅威登菌(ProvidenciaEwing)等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。不到一個月的時間內，在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國大陸、香港、臺灣地區等都已經有感染病例報道。

由于產NDM-1細菌的蔓延十分迅速，有關產NDM-1細菌感染治療的臨床和基礎研究還較少。目前已經闡明NDM-1屬于B類β-內酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結合有鋅離子，因此又稱為金屬β-內酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現為產酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。與之前發現的其他B類β-內酰胺酶相比，NDM-1具有能夠水解幾乎所有的β-內酰胺類抗生素，且耐受大多數β-內酰胺酶抑制劑等特點。NDM-1的存在是導致NDM-1超級細菌幾乎對所有β-內酰胺抗菌藥物耐藥的分子基礎，同時由于細菌具有其它耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對多粘菌素和替加環素具有較高體外敏感性。

NDM-1能輕易地從一種細菌跳到另一種上面，科學家憂慮NDM-1跟危險性病毒結合，變成無法醫治的人傳人病毒，并且NDM-1是一種多重抗藥性細菌，一旦在全球散播，抗生素作廢的時期將拉開序幕，因此開發能夠抑制產NDM-1耐藥細菌的活性的藥物迫在眉睫。

L-半胱氨酸酯類化合物目前在臨床上多作為粘痰溶解劑，用于治療因大量粘痰引起的呼吸系統疾病，如呼吸困難、急慢性支氣管炎、支氣管擴張癥等。目前尚未發現L-半胱氨酸酯類化合物在抑制細菌活性方面的應用。

發明內容

本發明提供了具有下列通式的L-半胱氨酸酯類化合物的用途，具體而言，提供了其在制備抑制耐藥細菌活性的藥物中的用途，尤其是在制備抑制產NDM-1耐藥細菌活性的藥物中的用途：

其中，R₁選自氫、芳氧羰基或C₁-C₄烷酰基；且

R₂是C₁-C₄烷基。

本文中所用的“芳氧羰基”包括但不限于芐氧羰基、芴甲氧羰基等。

本文優選芐氧羰基(Cbz)。

本文所用的“C₁-C₄烷?；笔侵铬；忌线B有C₁-C₄烷基，實例包括但不限于甲?；⒁阴；?、丙酰基或者直鏈或支鏈的丁?；?。優選乙?；?。

本文中所用的“C₁-C₄烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。優選甲基、乙基、叔丁基，更優選甲基。