[發明專利]六元芳雜環并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 201110394885.4
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102516244A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 劉新泳;展鵬;李瀟
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61K31/444;A61K31/4709;A61K31/4725;A61K31/635;A61P31/18
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及六元芳雜環并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法與制藥用途。

背景技術

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原體。自1981年發現以來，艾滋病已成為危害人類生命健康的重大傳染性疾病。雖然目前高效抗逆轉錄療法(HAART)的實施是抗艾滋病治療的一項重大突破，但是由于耐藥性的出現及長期服藥的毒性問題極大地限制了該療法的應用，新型抗艾滋病藥物的研發刻不容緩。逆轉錄酶(RT)在病毒整個生命周期中起著關鍵作用，靶向于HIV-1RT非底物結合位點的非核苷類抑制劑(NNRTI)具有高效、低毒的優點，成為HAART療法的重要組成部分。但是由于NNRTIs結合位點的氨基酸易發生突變，導致耐藥毒株的產生及蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此研發新型、高效抗耐藥的NNRTIs是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。(參見①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛生出版社，北京，2006，12.②Zhan?P，Chen?X，Li?D，Fang?Z，De?Clercq?E，Liu?X.?Med?ResRev.2011Apr?26.doi：10.1002/med.20241.)

五元及六元雜環化合物具有廣泛的抗HIV活性，它們在HIV非核苷類逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、Rev抑制劑等的研究中發揮重要作用。它們可以作為構成藥效團的基本結構母核，以適合藥物特殊作用靶點的空間要求；還可以作為活性取代基或環系的組成部分而產生相應的生物活性；另外雜環具有較好的體內代謝穩定性及生物相容性。因此，它們被廣泛應用于新型抗HIV先導化合物的發現及結構優化。(參見①Zhan?P，Liu?X，De?Clercq?E?.Curr?Med?Chem.2008，15(15)：1529-1540.②Zhan?P，Liu?X，De?ClercqE.CurrMedChem.2011，18(1)，29-46.)。

芳唑巰乙酰胺類化合物是一類新型、高效抗耐藥的HIV-1NNRTI，對野生型及多種嚴重耐藥株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C雙突變株等)均具有很強的抑制活性。其中1，2，4-三唑衍生物VRX-480773(Zhang?Z，et?al.Antimicrob?Agents?Chemother.?2007，51(2)：429-37.)和RDEA-806(Moyle?G，et?al.Antimicrob?Agents?Chemother.?2010，54(8)：3170-8.)正分別處于臨床前和臨床IIa期研究，RDEA-806對許多耐藥性病毒株(包括TMC125產生的耐藥病毒株)的抑制活性均優于抗艾滋病上市藥物依法韋侖(Efavirenz)，具有良好的耐受性，無明顯的毒副作用。有望成為新的抗HIV藥物。本專利發明人曾對該類抑制劑進行廣泛的結構修飾，發現了其它類結構多樣的新型芳唑巰乙酰胺衍生物，其中1，2，3-噻二唑系列活性最好，在細胞水平的抗HIV-1活性實驗中，有10余個1，2，3-噻二唑衍生物的活性優于上市藥物奈韋拉平(NVP)或地拉韋定(DLV)，而且細胞毒性較低，代表性化合物為ZP7，具有較大的開發價值。(參見①Wang?Z，et?al.Bioorg?Med?Chem?Lett.2006，16(16)：4174-7.②De?La?Rosa?M，et?al.Bioorg?MedChem?Lett.2006，16(17)：4444-9.③Zhang?Z，et?al.Antimicrob?Agents?Chemother.2007，51(2)：429-37.④RossottiR，et?al.HIV?Ther.2009，3(1)，66-77.⑤Zhan?P，et?al.Bioorg?Med?Chem.2009，17(16)：5920-7.)。

因此，以芳唑巰乙酰胺類化合物為模板，進行廣泛的結構修飾，對發現高效廣譜、生物利用度好且具有自主知識產權的新型抗HIV藥物具有重要意義。

發明內容

本發明旨在提供一種六元芳雜環并咪唑巰乙酰胺類衍生物及其制備方法，以及其藥學上可接受的鹽、酯或前藥。本發明還提供上述化合物的活性篩選結果及其應用。

1、六元芳雜環并咪唑巰乙酰胺類衍生物

本發明的六元芳雜環并咪唑巰乙酰胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，結構通式I如下：

其中，