[發明專利]一種反式甘草酸的制備方法

有效

• 申請號: 201110394750.8
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN102584928A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 田靜;劉金城
• 申請（專利權）人: 杭州市第六人民醫院
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;C07H1/00
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 吳輝輝

技術領域

本發明屬于甘草酸制備技術領域，具體是一種反式甘草酸的制備方法。

背景技術

反式甘草酸，又名：18α-甘草酸（18α-Glycyrrhizic?acid）和異甘草酸（Isoglycyrrhizinate），為順式甘草酸（18β-甘草酸）的差向異構體。一種結晶性白色粉末，易溶于低碳醇，能溶于熱水，水溶液呈弱酸性，冷卻后呈膠凍狀，難溶于乙醚，對熱、堿和鹽穩定，PH小于3時溶液會出現沉淀；UV,IR,^?1H-NMR,¹³C-NMR,MS光譜分析證實α體和β體有共同結構，差別僅在于C18位上H構型不同，分別為反式和順式；經測定比旋光度，反式甘草酸明顯低于順式甘草酸。說明，差向異構體彼此具有相似的理化性質和相對獨立的化學結構，即形似而質不同。

研究顯示，反式甘草酸為甘草酸同分異構體的理想構型,具有以下特點：極性更低，吸收更好；體內分布較合理，肝臟靶向性和抗炎作用更強；對腎臟11β-HSD的抑制能力更弱等。此信息對于具低副作用的反式甘草酸研發具有推動作用。基于天然甘草酸中多為順式甘草酸，而反式甘草酸含量極低的事實，若要拓展應用，須對天然甘草酸C18-H結構化學修飾。

現有技術：一般以堿催化異構化反應使天然甘草酸發生構象轉化獲取反式甘草酸，所得產品為立體異構體混合物；二是在堿催化異構化反應過程中劫取游離型立體異構體混合物酯化或酰化，制取反式甘草酸，但操作難度大，收率低，且未轉化的順式甘草酸不宜回收。目前反式甘草酸應用領域不斷擴大，亟待解決單體化合物反式甘草酸的制備問題。

發明內容

因此，本發明需要解決的技術問題是公開一種分離立體異構體混合物甘草酸二銨及制取單體化合物反式甘草酸的方法，提供一種具有實用性，適用于工業化生產的反式甘草酸生產工藝。

以本發明的技術路線是：

反式甘草酸甲酯可由甘草酸二銨實施選擇性合成制得；反式甘草酸可由甲酯化產品輔以簡單的化學反應制得；未轉化的順式甘草酸可常法回收。

有關甘草酸二銨制取反式甘草酸同時回收順式甘草酸的工藝目前尚未見報導。

反式甘草酸，化學名為：18α，20β-羧基-11-氧化-正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-β-D-葡萄吡喃糖醛酸苷；分子式為：C42H62O16；分子量為：822.92；結構式如下圖：

??其生產工藝是基于反式甘草酸易甲酯化的特性，將甘草酸二銨投于甲醇中，加質子酸催化，反式甘草酸甲酯析出，過濾，即得高純度反式甘草酸甲酯，順式甘草酸與雜質在母液中不會析出，從而使反式甘草酸與未轉化的順式甘草酸及雜質分離；然后皂化，酸中和，正丁醇萃取，冰乙酸結晶，即可制得單一成分的反式甘草酸，并回收順式甘草酸。

本發明的具體技術方案是：

一種反式甘草酸的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟：

步驟一，將甘草酸二銨投入甲醇中，加質子酸將固液非均相體系轉化為液液均相體系；

步驟二，將步驟一所述液液均相體系于室溫下酯化反應72-120小時，得到的反式甘草酸甲酯結晶用甲醇洗滌后過濾，晾干，即得反式甘草酸甲酯；

步驟三，將步驟二所得反式甘草酸甲酯與2?mol/L氫氧化鈉溶液按摩爾比（1:5）皂化，加稀酸中和至pH為3,然后用正丁醇萃取并控制pH為4；

步驟四，將步驟三所得萃取液進行減壓蒸干后，加質量百分比濃度為90%的冰乙酸熱溶，室溫下放冷，攪渾，析晶，過濾，可收得單一成分的反式甘草酸。

較優地，所述質子酸為甲基苯磺酸或濃硫酸。

所述步驟二酯化反應后所得的濾液與三倍體積的水混合，放置過夜，傾去上清液或過濾，所得固體用少量水洗，抽干，經攤晾后烘干，即得順式甘草酸粗品。

其中步驟一，甘草酸二銨為市售，等級（S），含量≥85%；甲醇、質子酸為化學純；質子酸為最低使用量，以固-液非均相體系轉化為液-液均相體系為基準，因為質子酸具有定向催化作用，并能溶于反應體系中，使酯化在液-液均相體系中進行，且室溫條件下僅作用于α位。

步驟二，室溫條件下的酯化對甘草酸立體異構體混合物中反式甘草酸的選擇性100%；對順式甘草酸的選擇性幾乎為零；反式甘草酸甲酯須用甲醇洗滌；干燥的方式為晾干。