[發(fā)明專利]一種局部用溫敏型抗菌藥緩釋劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110394438.9
• 申請(qǐng)日: 2011-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102441171A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯春林;劉文;魏長(zhǎng)征
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K45/00;A61K9/08;A61P31/04
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)用生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種局部應(yīng)用的溫敏型抗菌藥緩釋劑及其制備方法。

背景技術(shù)

細(xì)菌感染治療主要是通過(guò)口服、靜脈、肌肉注射抗菌藥物等全身給藥方式，藥物通過(guò)吸收進(jìn)入血液循環(huán)起到治療的作用。但其缺點(diǎn)是對(duì)于很多慢性病灶，特別是局部病灶而言，由于血液不暢通，血藥濃度低等，不能于病灶部位獲得持續(xù)有效的藥物濃度，不足以徹底殺死細(xì)菌，而增加藥物劑量又會(huì)受到藥物毒副作用的限制。同時(shí)，給藥次數(shù)頻繁，也給患者帶來(lái)痛苦和不便。

因此近年來(lái)，局部用抗菌藥緩釋劑型引起了人們的極大關(guān)注。如中國(guó)專利申請(qǐng)CN200810301576.6，發(fā)明名稱：一種含抗生素的緩釋注射劑，公開(kāi)號(hào)：CN101283981；中國(guó)專利申請(qǐng)CN200810301569.6，發(fā)明名稱：一種含抗生素的緩釋劑及其應(yīng)用，公開(kāi)號(hào)：CN101301270；中國(guó)專利申請(qǐng)CN200610200474.6，發(fā)明名稱：一種局部應(yīng)用的抗生素緩釋劑，公開(kāi)號(hào)：CN1883706等，通過(guò)制備可注射局部用抗菌藥緩釋制劑，維持局部有效的藥物濃度，起到治療的作用。但這些制劑材料均不具備溫敏特性，同時(shí)存在生物相容性及生物降解性等問(wèn)題、且此類緩釋制備方法復(fù)雜。

溫敏性羥丁基殼聚糖是通過(guò)對(duì)天然高分子多糖殼聚糖進(jìn)行化學(xué)修飾，將羥丁基基團(tuán)接枝到殼聚糖的分子主鏈上，親水性基團(tuán)的引入改變了水相體系內(nèi)的氫鍵作用平衡體系，從而導(dǎo)致了溫敏性。羥丁基殼聚糖具有良好的水溶性及溫敏性，其相變溫度較低，凝膠化速度快，在37℃時(shí)60秒內(nèi)即可形成一定強(qiáng)度的凝膠，且其溫敏性是可逆的(參見(jiàn)本申請(qǐng)人于2009年6月9日申請(qǐng)的中國(guó)專利CN200910052695.7，發(fā)明名稱：溫敏性幾丁糖制劑及其制備與應(yīng)用，公開(kāi)號(hào)：CN101579353)。

溫敏性羥丁基殼聚糖的制備、生物學(xué)功能的研究在國(guó)際上剛剛起步，在緩釋載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種局部應(yīng)用的溫敏型抗菌藥緩釋劑。本發(fā)明的另一目的是提供該溫敏型抗菌藥緩釋劑的制備方法。

本發(fā)明具體采用溫敏型可降解生物材料羥丁基殼聚糖作為緩釋載體，在低溫條件下均勻包埋抗菌藥物，制成抗菌藥緩釋凝膠制劑，將其注射入或植入局部感染病灶，或手術(shù)部位，用于治療或預(yù)防局部感染。其在低溫時(shí)為溶液狀態(tài)，而在人體生理溫度下為凝膠狀態(tài)。利用這種溫敏特性，水凝膠在低溫溶液狀態(tài)時(shí)，溶解水溶性抗菌藥物；而當(dāng)注射于皮下、肌肉等人體組織內(nèi)，含有抗菌藥物的溶液在原位可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，此時(shí)抗菌藥物已均勻分布在凝膠內(nèi)，在體內(nèi)藥物在擴(kuò)散作用和凝膠自身降解作用的雙重推動(dòng)下，從凝膠中平穩(wěn)的釋放出來(lái)，從而達(dá)到藥物緩釋目的。

本發(fā)明提供一種局部用的溫敏型抗菌藥緩釋劑，該緩釋劑是通過(guò)以下方法制得的：首先在低溫或常溫狀態(tài)下(大于0℃且小于20℃)制備均質(zhì)羥丁基殼聚糖溶液，然后將抗菌藥物均勻分散包埋其中，攪拌均勻，即得以羥丁基殼聚糖作為緩釋載體的抗菌藥緩釋劑。

上述的溫敏型抗菌藥緩釋劑可以是緩釋注射劑或緩釋植入劑。

本發(fā)明還提供了一種局部用的溫敏型抗菌藥緩釋劑的制備方法，該方法具體為：在低溫或常溫狀態(tài)下(大于0℃且小于20℃)下使用溶劑制備1-10％(W/V)羥丁基殼聚糖溶液，在容器中以50-200轉(zhuǎn)/分的速度攪拌2-6小時(shí)，使溶液呈均質(zhì)狀態(tài)；然后加入一定量相同溶劑配制的0.1％-50％(W/V)抗菌藥物溶液，藥物濃度終為0.1％-20％(W/V)；50-200轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?-3小時(shí)，使溶液呈均質(zhì)狀態(tài)，即得。

所述的溶劑可以是雙蒸水、生理鹽水、注射用水、pH6.8-pH7.5緩沖液等。

所述的抗菌藥物應(yīng)為水溶性抗菌藥物，這些藥物為，但不限于：β內(nèi)酰胺類抗菌藥物，特別是頭孢菌素類抗菌藥物，如頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢硫脒、頭孢西酮、頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢地秦、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢匹羅、頭孢吡肟等；或頭霉素類抗菌藥物，如頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾等；或林可霉素類，克林霉素、林可霉素等；或多肽類抗菌藥物，如萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧等；或喹諾酮類抗菌藥物，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、西洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、格雷沙星、氨氟沙星、托舒沙星、普瑞沙星、奧比霉素、奧拉沙星、卡曲沙星、左氧氟沙星、加替沙星、諾替沙星、吉米沙星等；以及上述藥物的鹽或酯。