[發明專利]制備利奈唑胺的方法

有效

• 申請號: 201110394359.8
• 申請日: 2011-12-02
• 公開（公告）號: CN103130733A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 辛濤;王忠玉;劉軍
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及將N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸酯類化合物和(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺環合制備利奈唑胺的改進方法。

背景技術

細菌耐藥是全球臨床和公眾健康面臨的最嚴重問題之一，利奈唑胺結構新穎，作用機制獨特，對耐藥性細菌，特別是對萬古霉素耐藥性細菌有較好的殺滅作用。利奈唑胺（Linezolid），化學名(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是輝瑞公司2000年推出的第一個噁唑烷酮類抗菌藥，主要用于治療耐藥性細菌感染和外科感染。

世界專利WO2002085849和Org.?Proce.?Res.?Dev?2003;?7:533報道了用于利奈唑胺制備的匯聚式工藝路線，制備路線如下。

該工藝路線在眾多的利奈唑胺制備路線中有明顯的優勢：首先，在路線設計上充分體現了最佳的“匯聚式”原則；其次，反應過程中，避免使用劇毒的光氣來制備噁唑烷酮環的氨基甲酸酯前體（如WO9924393，CN1772750等），也避免使用易于爆炸的疊氮化鈉來將噁唑烷酮環5位上的羥甲基官能團轉換為氨甲基（如US5688792，WO9507271，CN1673224等）。

但是該工藝路線依然存在如下問題，嚴重制約了其工業化生產：

(1)S-鹵丙醇胺制備過程中，難結晶，收率低，影響整個工藝成本；

(2)環合制備利奈唑胺時，使用了縮合劑叔丁醇鋰的四氫呋喃溶液，該試劑配制時對四氫呋喃的要求高，價格昂貴，同時運輸困難，使用中易于爆炸，不易于工業化生產；

(3)環合制備利奈唑胺時，反應不徹底，反應時間長達21小時，且隨反應時間的延長，雜質增多，收率降低。

針對上述的問題(1)，專利WO2007116284(CN200780012580.4)(R=氯、溴或2，4-二氯)和CN102153521(R=甲基、乙基或異丙基)對上述工藝進行了改進，報道了另一條制備利奈唑胺的工藝路線，簡稱為亞胺醇工藝，制備路線如下。

該路線盡管避開了S-鹵丙醇胺結晶純化困難的問題，但是在該路線中，匯聚式合成的優勢得不到充分體現，且制備化合物1時，反應時間太長，后處理極為繁瑣，總收率也未見明顯增高。

后來，華西藥學雜志2007;22:179報道了制備S-鹵丙醇胺的改進方法，即用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結晶，解決了S-鹵丙醇胺難結晶的問題。

針對上述的問題(2)，專利申請CN102206194報道了在含二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中直接使用固體叔丁醇鋰催化環合制備利奈唑胺的方法。我們經反復試驗發現，反應時直接加入固體叔丁醇鋰時叔丁醇鋰與N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸芐酯和甲醇反應時放熱非常劇烈，極易沖料，且降低了收率，不利于工業化生產。

因此，要實現該匯聚式路線的產業化，迫切需要一種安全、實用、低成本的方法來解決前面所述的問題(2)和(3)，本發明正提供了這樣的方法。

發明內容

鑒于上述的問題，本發明為了避免現有制備利奈唑胺環和反應步驟中試劑昂貴，操作條件苛刻，安全隱患大，反應時間長，收率低，以及工藝繁瑣不易于工業化生產等缺陷，而提供了一種環和制備利奈唑胺的改進方法。

本發明制備利奈唑胺的方法涉及如下步驟：

可參照WO2002085849或華西藥學雜志2007;22:179制備N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸酯類化合物和(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺。

將N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸酯類化合物與質子溶劑和偶極溶劑混合后，在縮合劑叔丁醇鋰的存在下，與(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺環和得到利奈唑胺，制備路線如下：

其中，X為氯、溴、碘或磺酸酯；R為芐基、苯基或C_1-8的烷基。

該制備方法中，N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸酯類化合物優選N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸苯酯或N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸芐酯，特別優選N-[3-氟-4-嗎啉基苯基]氨基甲酸苯酯；(S)-N-[2-乙酰氧基-3-取代丙基]乙酰胺優選(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺。