[發(fā)明專利]交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110393380.6
• 申請(qǐng)日: 2011-12-01
• 公開（公告）號(hào): CN102558600A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓韋紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海白衣緣生物工程有限公司
• 主分類號(hào): C08J9/28
• 分類號(hào): C08J9/28;C08J3/24;C08L5/08;C08K5/41
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)用，特別是止血、防粘連用交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿及其制備方法。

背景技術(shù)

手術(shù)后局部出血、組織粘連是一種常見的臨床現(xiàn)象，它的發(fā)生可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。理想的止血、防粘連材料一般具有以下特征：生物相容性好，無明顯毒副反應(yīng)；生物可吸收性；體內(nèi)降解速率與傷口愈合同步；上血迅速，止血效果確切；具有良好組織粘附性；防止術(shù)后粘連效果好，能促進(jìn)創(chuàng)面迅速愈合，粘膜損傷輕。

研究表明，透明質(zhì)酸(HA)被制成海綿或膜片后，其止血和防粘連效果較為理想，專利申請(qǐng)CN?101912633A采用未交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽制備成的透明質(zhì)酸海綿，具有止血、防粘連功能；國內(nèi)專利CN?1281816C中采用纖維素、殼聚糖和透明質(zhì)酸等天然多糖材料及膠原材料制成的生物紙，用于術(shù)后止血和防粘連；美國Xomed公司生產(chǎn)的MeroGel為透明質(zhì)酸酯化衍生物組成的止血海綿，用于耳鼻科術(shù)后止血和防粘連。但是，上述專利所涉及的或已經(jīng)在國外上市的產(chǎn)品，由于透明質(zhì)酸或是未經(jīng)修飾或是被修飾程度低，在體內(nèi)很容易被透明質(zhì)酸酶等降解，降解速率過快，對(duì)其防粘連效果有所影響。經(jīng)研究，使用一種交聯(lián)能力強(qiáng)的交聯(lián)劑來修飾或交聯(lián)透明質(zhì)酸，并制備成適合預(yù)期用途的材料，可彌補(bǔ)透明質(zhì)酸在體內(nèi)降解過快的不足。二乙烯基砜是一種研究較早的用于制備交聯(lián)透明質(zhì)酸的交聯(lián)試劑，其交聯(lián)能力強(qiáng)，若能控制其在產(chǎn)品中的含量，該試劑交聯(lián)的產(chǎn)品將適合用于多種臨床治療。國外專利(USP4582865、USP20050142152、USP20070036745等)和國內(nèi)專利(CN?101056891、CN?101036808A、CN101107270A和CN?1902232A)均涉及使用二乙烯基砜制備交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的方法，并證實(shí)了該凝膠可安全用于軟組織填充等用途。有文獻(xiàn)(米鵬程等，二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備及其生物相容性，中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(14)：2675-2678)(下文稱文獻(xiàn)A)闡述了二乙烯基砜為交聯(lián)劑制備交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的方法，并證實(shí)了二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸具有生物相容性，該文獻(xiàn)中二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法為往透明質(zhì)酸原料中直接加入堿性溶液，攪勻30min后，再加入交聯(lián)劑進(jìn)行反應(yīng)，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物交聯(lián)程度不均勻。國外產(chǎn)品HylaSine為二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸組成凝膠制劑，臨床上用于鼻科手術(shù)或損傷后覆蓋鼻腔或鼻竇的粘膜表面，起止血和防粘連作用，但是止血效果并不太理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿及其制備方法，該海綿交聯(lián)劑含量低，生物相容性好，體內(nèi)降解周期與組織愈合周期一致，具有良好的止血、防粘連功能。

本發(fā)明制備交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿的方法，其步驟為：(1)透明質(zhì)酸原料溶脹于水中，得到透明質(zhì)酸膠液；(2)加堿調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸膠液為堿性后，加入交聯(lián)劑，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，得到交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠；及(3)清洗所述交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠后經(jīng)低溫冷凍干燥得到交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，步驟(1)的透明質(zhì)酸膠液經(jīng)4-10℃下溶脹1-5天得到。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，使用堿溶液調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸膠液為堿性，所述堿溶液所選自氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀或碳酸鈉溶液；堿溶液加入量為，以加入后透明質(zhì)酸膠液體積計(jì)其濃度為0.05M-2M。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，步驟(2)中加堿調(diào)節(jié)透明質(zhì)酸膠液的pH值為10-12。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，加堿后透明質(zhì)酸膠液可先在室溫放置0.5-3小時(shí)再加入交聯(lián)劑。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，交聯(lián)劑可為二乙烯基砜，加入量為堿性透明質(zhì)酸膠液體積的1/500～1/2000；并且交聯(lián)反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度30～45℃、反應(yīng)時(shí)間2～8小時(shí)。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，加入交聯(lián)劑后的膠液可倒入反應(yīng)模具進(jìn)行所述交聯(lián)反應(yīng)，以得到所需形狀和尺寸的凝膠。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，反應(yīng)模具為扁平狀，并將反應(yīng)得到的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的厚度控制在1-3mm，以形成薄層交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠。

本發(fā)明方法的具體實(shí)施例中，用蒸餾水清洗交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠至中性，在-60℃下冷凍24-48小時(shí)后，再冷凍干燥機(jī)干燥36～60小時(shí)，以形成白色的交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿。

本發(fā)明還提供一種根據(jù)上述方法得到的交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿。

本發(fā)明制得的交聯(lián)透明質(zhì)酸海綿的透明質(zhì)酸酶降解消化慢，延長了在體內(nèi)的存留時(shí)間，使產(chǎn)品在體內(nèi)降解速率與組織愈合周期一致。