[發(fā)明專(zhuān)利]一種特微分子右旋糖酐鐵注射液的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110391303.7
• 申請(qǐng)日: 2011-12-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102429865A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許朝芳;張麗娟;柯敏;李致寶;韋少平;翁德洪
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣西壯族自治區(qū)化工研究院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/721;A61P7/06;A61P3/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種葡萄糖聚合物，也稱(chēng)葡聚糖鐵的制備方法，具體是重均分子量為3000-6000Da的右旋糖酐鐵的制備工藝，它主要用作補(bǔ)鐵劑，屬于精細(xì)化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

右旋糖酐(dextran)，是一種由若干葡萄糖聚合而成的高分子聚合物，也稱(chēng)葡聚糖，由于聚合的葡萄糖分子數(shù)目不同，而產(chǎn)生不同分子量的產(chǎn)品，包括：高分子右旋糖酐(重均分子量100-200kDa)、中分子右旋糖酐(重均分子量60-80kDa)、低分子右旋糖酐(重均分子量20-40kDa)小分子右旋糖酐(重均分子量10-20kDa)、微分子右旋糖酐(重均分子量7-10kDa)和特微分子右旋糖酐(重均分子量3-6kDa)；右旋糖酐與鐵絡(luò)合可得到右旋糖酐鐵，右旋糖酐鐵可以作為一種預(yù)防、治療仔豬和牲畜缺鐵性貧血的藥品。

大量研究表明，仔豬出生時(shí)體內(nèi)只有約50毫克鐵，每天需要7毫克鐵才能滿(mǎn)足其生長(zhǎng)需要，而仔豬每天從母豬母乳中只能獲得1毫克鐵，因此，仔豬出生7天后，若鐵未能得到補(bǔ)充，則無(wú)法滿(mǎn)足其生長(zhǎng)需要而產(chǎn)生缺鐵性貧血，從而造成其生長(zhǎng)遲緩，體重減輕，抗病力低，死亡率增高等。因此，在仔豬出生后1-4天，必須給仔豬補(bǔ)充足夠的鐵以滿(mǎn)足其在整個(gè)哺乳期的需要。目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)較好的仔豬補(bǔ)鐵劑為右旋糖酐鐵注射液，通過(guò)在仔豬出生后1-4天內(nèi)一次性肌肉注射1ml鐵含量為150mg/ml的右旋糖酐鐵注射液，可滿(mǎn)足仔豬整個(gè)哺乳期對(duì)鐵的需要，預(yù)防仔豬缺鐵性貧血，促進(jìn)仔豬生長(zhǎng)，降低仔豬死亡率。

右旋糖酐鐵的分子量取決于右旋糖酐的分子量，若分子量較大，則會(huì)因吸收不好，造成注射部位起腫塊等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成產(chǎn)品沉淀，無(wú)法注射。由于天然微生物生產(chǎn)的右旋糖酐通常分子量較大，為幾十萬(wàn)至數(shù)千萬(wàn)不等，工業(yè)上生產(chǎn)實(shí)際應(yīng)用所需的右旋糖酐須將高分子量的右旋糖酐水解成合適的分子量。這里我們研究重均分子量為3000-6000Da的特微分子右旋糖酐制備特微分子右旋糖酐鐵的方法。

右旋糖酐鐵的合成工藝中最重要的一環(huán)是氧化型右旋糖酐的制備，即在與鐵鹽絡(luò)合之前，右旋糖酐分子本身必須先行活化，即必須將末端羥基氧化為羧基。氧化型右旋糖酐制備的好壞直接影響其與鐵鹽的絡(luò)合程度，從而影響鐵的收率，尤其是制備氧化型特微分子右旋糖酐，其制備工藝較氧化型微分子和小分子右旋糖酐的要求更高。

氧化型右旋糖酐的制備方法主要有幾種，早年以氰化鉀作為強(qiáng)氧化劑的專(zhuān)利報(bào)告，但氰化鉀是劇毒品，毒性大。后來(lái)中國(guó)CN1041762A專(zhuān)利提出了用堿溶液來(lái)氧化，該方法的堿用量較大，而且氧化后用酸中和，酸的用量大，產(chǎn)生的氯化鈉較多，處理難度大，耗的酒精多，安全隱患大。中國(guó)CN1353194A專(zhuān)利又提出用次氯酸鈉作為氧化劑氧化右旋糖酐的方法，該方法的不足之處是次氯酸鈉在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生氯離子對(duì)環(huán)境影響較大，而且用量較多，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，同時(shí)氧化后需沉淀、提純，從而造成氧化型右旋糖酐損耗過(guò)大，生產(chǎn)成本過(guò)高，且生產(chǎn)設(shè)備多，而且，中國(guó)CN1041762A和CN1353194A專(zhuān)利提出的絡(luò)合時(shí)間均為4-8小時(shí)，絡(luò)合時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，從而造成能耗較高，而且連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)。同時(shí)，中國(guó)CN1041762A和CN1353194A這兩個(gè)專(zhuān)利提出的除鹽工序均為用酒精沉淀法，該法的缺點(diǎn)為酒精消耗大，而且酒精是易燃易爆品，存在較大的安全生產(chǎn)隱患，回收酒精造成能耗的增加，從而使生產(chǎn)成本增加。

發(fā)明內(nèi)容

為克服以上氧化工序、絡(luò)合工序和除鹽工序存在的問(wèn)題，降低生產(chǎn)中的安全隱患問(wèn)題，本發(fā)明對(duì)右旋糖酐鐵的合成工藝中的氧化、絡(luò)合和除鹽工序進(jìn)行了改進(jìn)。

本發(fā)明的目的在于：采用雙氧水/堿溶液氧化特微分子右旋糖酐制備氧化型的特微分子右旋糖酐；采用電滲析膜除去右旋糖酐鐵溶液中的氯化鈉取代酒精沉淀法，減少操作步驟，縮短絡(luò)合時(shí)間，降低生產(chǎn)成本，避免使用酒精，可降低能耗和生產(chǎn)成本，減少“三廢”的排放，并消除因使用易燃易爆的酒精帶來(lái)的安全生產(chǎn)隱患。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：特微分子右旋糖酐鐵注射液由重均分子量為3000-6000Da的特微分子右旋糖酐經(jīng)過(guò)氧化、絡(luò)合、除鹽、濃縮配制、過(guò)濾及灌封滅菌后得到，其制備方法包括以下步驟：

1)雙氧水/堿溶液氧化反應(yīng)：在帶有攪拌器的反應(yīng)器中，分別加入特微分子右旋糖酐與純化水，糊化，然后加入堿溶液和雙氧水溶液，反應(yīng)20-60分鐘，即得到黃色或橘紅色的溶液，溶液溫度降到室溫，將溶液中和到pH為4.0-5.0，即得到氧化型特微分子右旋糖酐溶液；