[發明專利]一種地西他濱的制備方法

有效

• 申請號: 201110389414.4
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN103130855A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 郭猛;邵磊
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機合成領域，具體而言涉及抗癌藥物地西他濱的制備方法。

背景技術

地西他濱，化學名為4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，也稱為5-氮雜-2’-脫氧胞苷，結構如式Iβ所示。

地西他濱是蘇伯儉股份有限公司(SuperGen)開發的抗癌藥物，是一個非選擇性DNA甲基化抑制劑，作為DNA甲基轉移酶抑制劑，能阻止DNA中胞嘧啶殘基的甲基化。研究發現，地西他濱對急性骨髓細胞白血病(AML)、慢性骨髓細胞白血病(CML)和骨髓增生異常綜合癥(MDS)具有非常顯著的效果。

涉及地西他濱制備方法的文獻很多，常用的合成路線是：式II的2-脫氧核糖與式III的5-氮雜胞嘧啶反應，得到羥基雙保護的中間體式IVα和式IVβ的混合物(P、R為保護基，L為離去基團)，然后直接經過一步反應脫除兩個保護基，得到Iα和Iβ的混合物。其中Iα是無活性的，是制備中需要分離的主要雜質。

專利申請CN101899079A在制備得到式IVα和式IVβ的混合物后，先經硅藻土短柱和硅膠柱分離純化，然后經反應脫除兩個羥基的保護基，并通過分步析晶及多次甲醇重結晶得到β型地西他濱。“地西他濱的合成”，季競競，楊守寧，董冬吟，楊琍蘋，中國醫藥工業雜志，2007，38(7)，468-469，在制備得到雙乙酰基保護的α/β混合物后，進行氨解直接脫除兩個保護基，然后經快速柱色譜純化和甲醇重結晶得到地西他濱。

發明內容

本發明提供了一種制備地西他濱的方法，包括：

(1)式V的化合物在醇溶劑和醇鈉存在下反應，在體系中形成式VI的沉淀，分離沉淀，得到式VI的化合物；

(2)脫除式VI的化合物的保護基，得到地西他濱，

其中R為乙酰基、苯甲酰基、對氯苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基、對甲基苯甲酰基、對硝基苯甲酰基、芴甲氧羰酰基、甲氧基乙酰基，優選為對甲基苯甲酰基。

R¹、R²其中之一為氫，另一為乙酰基、苯甲酰基、對氯苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基、對甲基苯甲酰基、對硝基苯甲酰基、芴甲氧羰酰基、甲氧基乙酰基，優選為對甲基苯甲酰基。更優選的，R¹為氫，R²為對甲基苯甲酰基。

所述的式V化合物為α和β構型的混合物，本領域技術人員可知，當α、β的摩爾比變化時，都包括在本發明的保護范圍內。

醇溶劑指C₁～C₆的醇，包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-己醇，優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，更優選甲醇。

所述的醇鈉，包括上述C₁～C₆的醇的鈉鹽，優選甲醇鈉、乙醇鈉，更優選甲醇鈉。

式V化合物與醇鈉的摩爾比為1∶0.01～0.2，優選為1∶0.02～0.09，更優選為1∶0.03～0.08，最優選為1∶0.03～0.06。

所述式VI的化合物包括R¹為氫時式VI的化合物、R²為氫時式VI的化合物、及上述兩者的混合物。

步驟(2)的式VI化合物進一步脫除保護基時，可采用本領域公知的方法來進行，例如在三乙胺/吡啶的存在下反應，或者NH₃/CH₃OH的條件下反應，或者在乙醇/乙醇鈉、甲醇/甲醇鈉的存在下反應，反應結束后，采用本領域通用的后處理方法得到地西他濱。

步驟(2)制備得到地西他濱后，視需要，可通過重結晶的方法進一步純化，例如以無水甲醇為重結晶溶劑，進行一次重結晶。

與現有的制備方法相比，本發明的雙保護地西他濱中間體進行脫保護基時，采用分步脫除保護基的方法，首先雙保護地西他濱中間體通過醇解反應得到單保護的地西他濱中間體，由于該中間體的α型和β型在醇溶劑中的溶解度有很大的差異，β型中間體不溶于醇溶劑而α型中間體易溶于醇溶劑，將沉淀分離出來后，再進一步脫除保護基，得到地西他濱。本發明的制備方法操作簡單，對混旋中間體的純度無過高要求，具有更低的成本、更廣泛的適用性，特別適于工業化生產。

本發明可以通過下列實施例得以詳細說明。具體實施例的目的是進一步說明本發明內容，但并不意味著對本發明進行限制。

具體實施方式