[發明專利]一種螺旋霉素的口服組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110389164.4
• 申請日: 2011-11-30
• 公開（公告）號: CN102397284A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 柴旭煜;繆苗;趙雁;李勇;印璽璟;陶濤
• 申請（專利權）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/04;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/44
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技術領域

發明涉及一種螺旋霉素，更具體地，特別是一種螺旋霉素的口服組合物及其制備方法。

背景技術

螺旋霉素(Spiramycin)是一種具有中等抗菌譜的16元大環內酯類抗生素，通過抑制細菌核糖體50S亞基、阻斷細菌蛋白質的合成起效，臨床上主要用于呼吸道感染、牙周炎及懷孕初期弓形體病等的治療。由于螺旋霉素具有較高的細胞內藥物濃度、較長的抗生素后效應及較低的副作用，故在抗感染領域具有廣闊的應用前景。

螺旋霉素同其他的大環內酯類藥物一樣，具有強烈的苦味。制成顆粒、干混懸劑或分散片，可方便有吞咽困難的老人或兒童服用，但由于藥物的不良口感使患者難以接受。為了增加患者的順應性，需對藥物進行掩味處理。美國專利(Pharmaceutical?Formulations?of?Spiramycin，US005696095A，申請日：1997年12月9日)和中國專利(掩蓋苦味的含螺旋霉素的口服組合物CN1823800A，申請日：2005年12月22日)分別公開了一種在螺旋霉素制劑中加入安賽蜜(potassium?acesulfame)或其他高甜度糖以改善藥物本身苦味的方法。但由于藥物服用時，溶解的藥物仍然能直接同味蕾接觸，掩味效果并不理想，給人一種又苦又甜的不適感。美國專利(Oral?Spiramycin?Formulations?and?Method?for?Preparing?Same，US00540359A，申請日：1995年4月4日)公開了一種以白蛋白為囊材將螺旋霉素制成微囊后進行掩味的方法。該法雖然能獲得較好的掩味效果，但白蛋白等輔料價格昂貴，并且由于制備過程中需要用到異辛醇等有機溶劑，最終回收、去除殘留有機溶劑繁瑣且耗時。

大環內酯類抗生素最成功有效的矯味方法是利用其溶解度隨著pH的提高而降低的原理，在制劑處方中加入堿性物質，抑制藥物在服用時的溶解度，減少和味蕾接觸而實現的(如中國專利(苦味藥劑的掩蓋了味道的組合物CN1083728A，申請日：1993年7月29日))。螺旋霉素是二元弱堿，通過在制劑處方中加入堿性物質，能一定程度地降低其溶解度。但我們發現，即使將pH調節至大于10，螺旋霉素仍能快速溶解，苦味抑制效果并不理想，相反，如文獻(螺旋霉素在酸堿溶液中的降解動力學，藥學學報，1997，32(12))所報道，在pH＞10.0，特別是pH＞12.8的情況下，螺旋霉素在溶液中會發生嚴重的降解反應。所以，大環內酯普遍采用的通過加入堿性物質，抑制溶解度實現矯味的方法并不適用于螺旋霉素。包衣雖然也是最有效和最常用的掩蓋技術之一，但由于其工藝需要包括包隔離衣層、胃溶層及干燥熟化等步驟，工藝繁瑣耗時、生產成本較高。

發明內容

本發明的目的在于克服上述存在的不足，提供一種螺旋霉素的口服組合物。本發明在螺旋霉素處方中加入固體蠟脂類材料制粒，通過加熱融化固體脂質，使其充填到顆粒內部的空隙及粒子表面，冷卻后脂質固化，封閉藥物孔道，在粒子表面形成一層脂質膜，能有效掩蓋螺旋霉素苦味。

本發明要解決的技術問題在于克服現有技術矯味效果不佳或工藝繁瑣，提供一種能有效掩蓋螺旋霉素苦味的組合物及制備工藝。本發明的技術方案如下：

本發明提供了一種螺旋霉素的口服組合物，其含有螺旋霉素的口服組合物總重量計的下述成分：

30～70％的螺旋霉素或藥用的螺旋霉素的活性成分；

10～35％的蠟脂類材料；

10～50％的除蠟脂類材料以外的其他水不溶性材料(以下簡稱其他水不溶性材料)。

本發明中，所述的藥用的螺旋霉素的活性成分為螺旋霉素的十六元環3-位的基團取代分別是螺旋霉素I(3-OH)、螺旋霉素II(3-o-乙酰基)及螺旋霉素III(3-o-丙酰基)。

本發明中，所述的螺旋霉素能以各種不同的晶型形式存在，包括無定形及結晶型。本發明所述的螺旋霉素的含量較佳的為35～65％；更佳的為40～60％；百分比皆為重量百分比。當螺旋霉素的含量低于本發明的下限值時，需同時服用大量的輔料；含量高于上限值時，難以通過現有技術達到預期的掩味效果。

本發明中所述蠟脂類材料選用本領域常規使用的各種蠟脂類材料；

較佳的為十六醇、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、丙二醇硬脂酸酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸酸甘油酯、蟲蠟和巴西棕櫚蠟的一種或多種。

更佳的為十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、雙硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸酸甘油酯和山崳酸甘油酯中的一種或多種。