[發(fā)明專利]富馬酸喹硫平脂質(zhì)體固體制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110387203.7
• 申請日: 2011-11-29
• 公開（公告）號: CN102406606A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設計）人: 廖愛國;公長春
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/20;A61K31/554;A61K47/28;A61P25/18
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發(fā)明涉及一種非經(jīng)典抗精神病類藥物富馬酸喹硫平的新固體制劑，具體涉及一種富馬酸喹硫平脂質(zhì)體固體制劑，屬于醫(yī)藥制劑領域。

背景技術

富馬酸喹硫平(Quetiapine?Fumarate)，化學名稱為11-{4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯駢[b，f][1，4]硫氮雜卓半富馬酸，分子式C₂₁H₂₅N₃O₂S·1/2C₄H₄O₄，分子量：441.54，結構式為：

富馬酸喹硫平是一種非經(jīng)典抗精神病藥物，對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。在腦中，喹硫平對五羥色胺(5HT2)受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力。喹硫平對組織胺受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α1受體親和力低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。

現(xiàn)有技術中富馬酸喹硫平為活性成分，已有多種緩釋制劑研發(fā)，例如專利文獻CN102218042A公開了包括富馬酸喹硫平，有機酸鹽，緩釋材料和其它藥用輔料，其特征在于所述的緩釋材料為K型羥丙甲纖維素；且各組分重量百分配比為：富馬酸喹硫平25％～40％，有機酸鹽2％～8％，緩釋材料5％～30％，其它藥用輔料為余量。

專利文獻CN102198113A公開了一種富馬酸喹硫平緩釋片，以富馬酸喹硫平作為主藥，以川蠟粉、氫化蓖麻油、Kollicoat?MAE100P、乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂為輔料。上述緩釋片其實際的溶出度、穩(wěn)定性、和生物利用度都有待進一步提高。

上述富馬酸喹硫平藥物劑型雖然篩選了特定的輔料進行制備，具有一定得優(yōu)點，但藥品的穩(wěn)定性不理想，不利于長期存放，藥物釋放速度及藥物釋放過程不能或不能很好控制，還伴有不可避免時常出現(xiàn)的多種不良癥狀，并且富馬酸喹硫平生物利用度低，因而，給臨床使用帶來嚴重的隱患。

普通脂質(zhì)體主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內(nèi)會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能，從而改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

為了提高富馬酸喹硫平的穩(wěn)定性，提高生物利用度，增強其靶向性，本發(fā)明人對富馬酸喹硫平脂質(zhì)體固體制劑進行研究。通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，采用特定賦形劑和富馬酸喹硫平制成的脂質(zhì)體固體制劑有效的克服了普通固體制劑主藥穩(wěn)定性差的問題，同時提高了藥物的生物利用度降低了毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

為了形成品質(zhì)優(yōu)良的富馬酸喹硫平脂質(zhì)體固體制劑，重要的是尋找能與富馬酸喹硫平良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以便形成品質(zhì)優(yōu)良的富馬酸喹硫平脂質(zhì)體，以及尋找能與富馬酸喹硫平脂質(zhì)體形成固體制劑的藥用輔料。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進行的大量研究和試驗，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的富馬酸喹硫平、蛋黃卵磷脂、膽固醇、大豆甾醇、和失水山梨醇硬脂酸酯能制成富馬酸喹硫平脂質(zhì)體，其中，作為藥物活性成分的富馬酸喹硫平的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，所得固體制劑中的富馬酸喹硫平在體循環(huán)中的保留時間顯著延長，緩釋效果明顯，靶向性提高，生物利用度提高，療效明顯提高，減少了給藥次數(shù)，提高患了者服藥順應性。

本發(fā)明的目的之一，提供一種富馬酸喹硫平脂質(zhì)體，其主要由以下重量配比的成分制成：

作為優(yōu)選地的實施案，膽固醇與大豆甾醇的重量之和與蛋黃卵磷脂之間的重量比為1∶1-3∶2。

作為具體的實施方式之一，本發(fā)明的富馬酸喹硫平脂質(zhì)體，主要由以下重量配比的成分制成：

優(yōu)選地，膽固醇與大豆甾醇的重量之和與蛋黃卵磷脂之間的重量比為1∶1。

作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，其種類繁多，常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黃卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、氫化蛋黃卵磷脂、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、膽固醇等。