[發(fā)明專利]一種2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110387036.6 | 申請日： | 2011-11-29 |
| 公開（公告）號： | CN102516156A | 公開（公告）日： | 2012-06-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 于東海;皇甫功凱;楊彥軍 | 申請（專利權(quán)）人： | 濟(jì)南誠匯雙達(dá)化工有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/32 | 分類號： | C07D211/32 |
| 代理公司： | 山東濟(jì)南齊魯科技專利事務(wù)所有限公司 37108 | 代理人： | 宋永麗 |
| 地址： | 250101 山東*** | 國省代碼： | 山東;37 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 芐基 哌啶 羥基 甲基 二甲 合成 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及有機(jī)物的合成方法，是一種2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法。
背景技術(shù)
2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮是一種多奈哌齊的中間體，用于多奈哌齊雜質(zhì)定位，它的結(jié)構(gòu)式為：
。
目前使用的該產(chǎn)品均為進(jìn)口產(chǎn)品。根據(jù)該產(chǎn)品公開的合成方法知，采用5,6-二甲氧基-1-茚酮與4-吡啶甲酸甲酯作為起始原料，通過芐基化后加氫得到目標(biāo)產(chǎn)物，這種合成方法的不足是，在最后的步驟中需要加氫時會產(chǎn)生脫芐基的副產(chǎn)物及吡啶環(huán)還原不充分的問題，導(dǎo)致合成的目標(biāo)產(chǎn)物純度較低，一般為65%以下，且收率一般為60%左右。用這種方法合成的2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮在使用中下游企業(yè)需要進(jìn)一步精制提純，給企業(yè)帶來較多不便，增加企業(yè)生產(chǎn)成本。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法，使它能夠解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度，降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法，包括下述步驟：
①用甲醇、氯化亞砜、4-哌啶甲酸合成4-哌啶甲酸甲酯，以氯化芐為芐基、三乙胺進(jìn)行芐基化，得到N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯，所用物料的質(zhì)量比為：甲醇：氯化亞砜：4-哌啶甲酸：氯化芐：三乙胺的比例為6.67:3.08:1:1:1.52；
②用N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯與5,6-二甲氧基-1-茚酮在甲醇鈉催化下得到2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮，所用物料的質(zhì)量比為：N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯：甲醇鈉（25%甲醇溶液）的比例為1.4:1.13；
③用硼氫化鈉在甲醇中將2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮進(jìn)行還原反應(yīng)，得到2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮，2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮與甲醇的質(zhì)量比為：1:24，硼氫化鈉與2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮的質(zhì)量比為：0.39:1，反應(yīng)式為：
。
所述的一種2-（（1-芐基-4-哌啶基）-羥基-甲基）-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法具體步驟如下：
①制備N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯：將100kg甲醇置入反應(yīng)釜中，控制溫度在15℃下滴加氯化亞砜46.24kg，滴加完畢后加入15kg4-哌啶甲酸，保溫15℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫至25℃下反應(yīng)20小時，反應(yīng)完畢后減壓蒸除溶劑，固體用異丙醚15kg洗滌，過濾后真空烘干4小時，烘干后的物料加入100kg二氯甲烷，冰水冷卻至10℃后滴加14.96kg氯化芐，反應(yīng)溫度控制在10℃，氯化芐滴加完畢后，再滴加22.86kg的三乙胺，保溫10℃反應(yīng)30分鐘，升溫至25℃反應(yīng)20小時，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑，油狀物用30kg水洗2次，再用飽和碳酸氫鈉溶液30kg洗滌至pH8-9，得到N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯14.91kg；
②制備2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮：將5,6-二甲氧基-1-茚酮10.65kg和N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯14.91kg置入反應(yīng)釜中，用184.5kg甲苯攪拌溶解10分鐘，在30℃下滴加甲醇鈉的甲醇溶液（25%）12kg，滴加完畢，反應(yīng)釜中的溶液溫度升溫至102℃，同時常壓蒸出甲醇，升溫時間為2小時，升溫至102℃后回流反應(yīng)3小時結(jié)束；降溫至30℃加入去離子水106.5kg攪拌30分鐘，分液，甲苯層用1%氫氧化鈉溶液42.6kg洗滌后分液，合并水相；水相在攪拌下，用10%鹽酸10kg調(diào)節(jié)pH值至8-9，有固體析出；過濾出固體，分別用106.5kg水、59.7kg甲醇洗滌；固體用常壓在50℃下烘干4小時，得到2－（1-芐基哌啶-4-羰基）－5,6-二甲氧基-1-茚酮20.12kg；
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