[發明專利]兩種9-硝基喜樹堿新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201110385245.7
• 申請日: 2011-11-25
• 公開（公告）號: CN103130814A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 任國賓;弋東旭;洪鳴凰;陳金瑤;齊明輝;孟坤燕;徐樂慧
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

技術領域

本發明涉及9-硝基喜樹堿(又稱魯比特康)的兩種新晶型：晶型I和晶型II，及其制備方法。

背景技術

9-硝基喜樹堿，化學名稱：4(S)-乙基-4羥基-10-硝基-1H-吡喃并[3’，4’:6，7]氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮，是一種新型的半合成喜樹堿衍生物，屬于近年來新研發的拓撲異構酶抑制劑。9-硝基喜樹堿是口服制劑，由SuperGen公司研發的新藥用于治療胰腺癌和其它實體瘤，最大優點是可以在非住院期間服用，因此病人可以在家中治療。

臨床藥理實驗研究證明9-硝基喜樹堿比現已投入臨床使用的其它喜樹堿類藥物毒副作用更小，其獨特的優點是口服有效。9-硝基喜樹堿對多種癌細胞具有很強的抑癌活性，且在胰腺、卵巢、前列腺等部位分布較多，可能成為胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌的特定藥物，尤其是對胰腺癌的治療有特殊效果，美國癌癥研究組織認為9-硝基喜樹堿極有可能成為治療晚期胰腺癌的一線用藥，具有很大的臨床價值。

目前已經有專利報道的9-硝基喜樹堿的晶型有WO03/072027中公布的七種晶型。該專利還公開了重結晶該七種晶型時的溶劑可為：丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃和乙腈等，以及粉餅用丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈得到的晶型在無水DMF和含水DMF中重結晶得到的。在CN1611505中公開了一種在甲醇中降溫冷卻得到的晶型。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了兩種新型的9-硝基喜樹堿晶型，晶型I以及晶型II。本發明的晶型I對熱和濕的穩定性優于現有的9-硝基喜樹堿晶型，晶型II的溶解度大于現有的9-硝基喜樹堿晶型。本發明還分別提供了9-硝基喜樹堿晶型I和晶型II的制備方法。

本發明提供了一種9-硝基喜樹堿的晶型I，該晶型I在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝6.100、8.392、10.932、12.197、12.591、13.381、13.932、15.055、16.535、16.873、18.332、18.885、19.674、21.292、21.607、21.964、22.753、23.958、24.433、25.041、25.360、25.674、26.957、27.962、28.771、29.719、30.352、31.596、32.603、35.937、37.001、38.463和39.960度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2。

其中，所述9-硝基喜樹堿的晶型I的熔點一般為263±1℃。

本發明還提供了所述9-硝基喜樹堿的晶型I的制備方法，其包括下述步驟：(1)將9-硝基喜樹堿溶解于有機溶劑中；(2)采用蒸發法去除溶劑，即得9-硝基喜樹堿的晶型I；其中所述的有機溶劑為選自下述溶劑的單一溶劑或由下述溶劑組成的混合溶劑：甲醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、二硫化碳、四氫呋喃、2-丁酮和正丙醇。

步驟(1)中，所述9-硝基喜樹堿可為本領域中各種形式的9-硝基喜樹堿晶型或無定型9-硝基喜樹堿。

步驟(1)中，所述有機溶劑的用量沒有特殊要求，只要能夠完全溶解9-硝基喜樹堿即可。

步驟(1)中，當所述的有機溶劑為混合溶劑時，該混合溶劑較佳地由2種溶劑組成，兩種溶劑的體積比較佳地為5∶1-7∶1。

步驟(1)中，所述的單一溶劑較佳地為四氫呋喃、正丙醇或2-丁酮。所述的混合溶劑較佳地為乙酸乙酯和甲醇、乙酸異丁酯和甲醇、甲酸乙酯和甲醇，或二硫化碳和甲醇，其中乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲酸乙酯或二硫化碳與甲醇的體積比較佳地為5∶1-7∶1。

步驟(2)中，所述蒸發法的蒸發溫度較佳地為25～60℃，更佳地為25～40℃。

步驟(2)中，所述蒸發法的蒸發壓力較佳地為0.05～0.1MP。

步驟(2)中，在用蒸發法去除溶劑后較佳地進行真空干燥，所述真空干燥的壓力較佳地為65～165mBar。

本發明還提供了一種9-硝基喜樹堿的晶型II，該晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.834、8.863、12.058、14.248、14.623、16.025、18.035、19.755、21.156、22.004、23.524、25.773、26.565、27.054、28.911和32.700度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2。

其中，所述9-硝基喜樹堿的晶型II的熔點為156±1℃。