[發(fā)明專利]兩種9-硝基喜樹堿新晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110385245.7
• 申請日: 2011-11-25
• 公開（公告）號: CN103130814A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 任國賓;弋東旭;洪鳴凰;陳金瑤;齊明輝;孟坤燕;徐樂慧
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

1.一種9-硝基喜樹堿的晶型I，該晶型I在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝6.100、8.392、10.932、12.197、12.591、13.381、13.932、15.055、16.535、16.873、18.332、18.885、19.674、21.292、21.607、21.964、22.753、23.958、24.433、25.041、25.360、25.674、26.957、27.962、28.771、29.719、30.352、31.596、32.603、35.937、37.001、38.463和39.960度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2。

2.如權(quán)利要求1所述的晶型I，其特征在于：其熔點為263±1℃。

3.如權(quán)利要求1或2所述的晶型I的制備方法，其包括下述步驟：(1)將9-硝基喜樹堿溶解于有機溶劑中；(2)采用蒸發(fā)法去除溶劑，即得9-硝基喜樹堿的晶型I；其中所述的有機溶劑為選自下述溶劑的單一溶劑或由下述溶劑組成的混合溶劑：甲醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丁酯、二硫化碳、四氫呋喃、2-丁酮和正丙醇；步驟(1)中，當(dāng)所述的有機溶劑為混合溶劑時，該混合溶劑較佳地由2種溶劑組成，兩種溶劑的體積比較佳地為5∶1-7∶1。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的單一溶劑為四氫呋喃、正丙醇或2-丁酮；所述的混合溶劑為乙酸乙酯和甲醇、乙酸異丁酯和甲醇、甲酸乙酯和甲醇，或二硫化碳和甲醇，其中乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲酸乙酯或二硫化碳與甲醇的體積比較佳地為5∶1-7∶1。

5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述蒸發(fā)法的蒸發(fā)溫度為25～60℃，較佳地為25～40℃；所述蒸發(fā)法的蒸發(fā)壓力為0.05～0.1MP；和/或在用蒸發(fā)法去除溶劑后較佳地進行真空干燥，所述真空干燥的壓力較佳地為65～165mBar。

6.一種9-硝基喜樹堿的晶型II，該晶型II在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.834、8.863、12.058、14.248、14.623、16.025、18.035、19.755、21.156、22.004、23.524、25.773、26.565、27.054、28.911和32.700度處有特征峰，2θ誤差范圍為±0.2。

7.如權(quán)利要求6所述的晶型II，其特征在于：其熔點為156±1℃。

8.如權(quán)利要求6或7所述的晶型II的制備方法，其包括下述步驟：(1)將9-硝基喜樹堿與有機溶劑混合，升溫攪拌使9-硝基喜樹堿完全溶解；(2)降溫冷卻，即得9-硝基喜樹堿的晶型II；其中所述的有機溶劑為丙酮或2-丁酮。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述升溫的終點溫度為45～55℃；步驟(2)中，所述冷卻的溫度為28℃以下。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的升溫過程在攪拌條件下進行；步驟(2)中，在所述降溫冷卻之后進行固液分離，再進行干燥；所述的固液分離較佳地為在常溫常壓下蒸發(fā)溶劑或過濾。