[發(fā)明專利]一種釋放度高的鹽酸丁咯地爾緩釋片及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110385155.8
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102406625A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳婧;許文博;韋斌;索偉;曹相林;張建立
• 申請（專利權(quán)）人: 北京四環(huán)科寶制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/36;A61K31/40;A61K47/38;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/28
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種釋放度高的鹽酸丁咯地爾緩釋片及其制備方法，屬醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

鹽酸丁咯地爾(Buflomedil?Hydrochloride)，是一種具有多種藥理學(xué)作用的血管活性藥物，化學(xué)名為4-(1-吡咯烷基)-1-(2，4，6-三甲基氧基苯基)-1-丁酮鹽酸鹽。?

鹽酸丁咯地爾口服給藥后，在胃腸道中容易吸收。并廣泛分布到體液和組織中。單劑量口服本品600mg達(dá)峰時間3～6小時，血峰濃度1000～1600ng/ml，血漿半衰期為4～9小時；多劑量口服后(每日一次，每日600mg)，穩(wěn)態(tài)時，血峰濃度1400～2000ng/ml，谷濃度400～1000ng/ml，平均穩(wěn)態(tài)血濃度1000～1500ng/ml，血藥濃度波動系數(shù)0.7～1.1。本品表觀分布容積為：80-110L，血漿蛋白結(jié)合率為60～80％。本品可進(jìn)入外周組織，并通過肝臟代謝。主要代謝產(chǎn)物為芳香環(huán)去甲基代謝物。無論何種給藥途徑，主要以原型或其代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排泄。?

本品的推薦口服劑量為450-600mg/天(片劑或滴劑)，普通制劑通常分2-3次服用，血藥濃度波動大，有“峰谷”現(xiàn)象，常產(chǎn)生頭痛、頭昏、胃腸不適及眩暈等不良反應(yīng)。為更好的發(fā)揮它的治療作用，減少每天服藥次數(shù)以降低副作用，同時達(dá)到藥物作用持久的目的，本發(fā)明鹽酸丁咯地爾緩釋片避免了普通片帶來的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，減少服用次數(shù)，增加了患者的依從性，減少了重復(fù)給藥帶來的副作用等。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種釋放度高的鹽酸丁咯地爾緩釋片；?

本發(fā)明的另一個目的是提供上述鹽酸丁咯地爾緩釋片的制備方法。?

本發(fā)明主要是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：?

本發(fā)明鹽酸丁咯地爾緩釋片的處方組成如下：?

本發(fā)明鹽酸丁咯地爾緩釋片的處方優(yōu)選如下：?

本發(fā)明鹽酸丁咯地爾緩釋片的制備方法如下：?

1)鹽酸丁咯地爾經(jīng)粉碎，過100目篩，備用；?

2)稱取處方量的聚乙烯吡咯烷酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；?

3)稱取處方量的鹽酸丁咯地爾、羥丙甲纖維素(K100M?CR)、微晶纖維素，混合均勻；?

4)將配制好的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中制軟材并制粒；?

5)顆粒置小于60℃環(huán)境下沸騰干燥至水分小于4.0％；?

6)取干燥后的顆粒過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻；?

7)壓片，片子硬度控制在適當(dāng)范圍，理論片重為1000mg。?

8)包衣，包衣增重2～5％，即得。?

包衣液處方如下：?

其中包衣液的配制方法如下：?

取處方量的50％乙醇溶液，攪拌狀態(tài)下加入處方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在攪拌狀態(tài)下慢慢撒入處方量的HPMC?E5；待全部溶解后，在攪拌狀態(tài)下慢慢撒入處方量的二氧化鈦使分散，待攪拌至30分鐘以上即為包衣液。?

本發(fā)明所述重量份與體積份為g對ml。?

有益的技術(shù)效果?

通過如下試驗例和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述，但不作為對本發(fā)明的限制。?

試驗例1：釋放度測定方法?

取片劑6片，照釋放度檢查法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法的裝置，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1、2、4、6、8、10、12小時時，取溶液10ml，濾過，并及時在操作容器中補(bǔ)充水5ml。分別精密量取濾液適量，用水定量稀釋成每1ml中約含30ug的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取鹽酸丁咯地爾對照品適量，加水溶解并定量稀釋成每1ml中含30ug的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在282nm波長處分別測定吸收度，計算出每片在不同時間的釋放量。?

試驗例2：處方篩選?

(1)片芯處方篩選?

針對主藥的特點、參考鹽酸丁咯地爾及其他緩釋制劑有關(guān)文獻(xiàn)，選擇不同粘度的羥丙甲纖維素(HPMC)為主要的骨架緩釋材料，同時佐以不同類型或用量的稀釋劑、黏合劑等不同輔料；以釋放度作為主要的篩選指標(biāo)，同時兼顧片劑制粒的難易、顆粒流動性及片劑外觀等指標(biāo)來篩選處方工藝。按照下表進(jìn)行處方設(shè)計，結(jié)果見表1。?