[發(fā)明專利]鹽酸達(dá)泊西汀的晶體、無(wú)定形物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110385109.8
• 申請(qǐng)日: 2011-11-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103130661A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任國(guó)賓;任秉鈞;齊明輝;樂(lè)云峰;洪鳴凰;曹國(guó)斌;陳金瑤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門福滿藥業(yè)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07C217/48
• 分類號(hào): C07C217/48;C07C213/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體的涉及一種鹽酸達(dá)泊西汀的晶體、無(wú)定形物及其制備方法。

背景技術(shù)

達(dá)泊西汀化學(xué)名稱為(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，半衰期短，可用于治療抑郁和相關(guān)的情感障礙。2009年2月作為治療男性早泄的藥物(Prilig^TM)在歐洲批準(zhǔn)上市，這是世界上第一種用于此適應(yīng)癥的口服治療藥物，被Thomson?Reuters?2009年第一季度全球藥物研發(fā)重大進(jìn)展季度報(bào)告列為五個(gè)已經(jīng)上市或正在審批的最具前景藥物之一。

達(dá)泊西汀原研廠家為美國(guó)伊萊利利公司，其原始專利EP?0288188描述了達(dá)泊西汀的制備方法。

專利US?5292962和WO?2008035358分別給出了鹽酸達(dá)泊西汀的制備方法，制備步驟基本相同，但未對(duì)其晶型問(wèn)題進(jìn)行表征說(shuō)明。按照此方法重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到的鹽酸達(dá)泊西汀晶型命名為晶型A，其XRPD圖譜在2θ值為6.33、8.92、14.42、15.11、16.34、16.65、16.95、17.84、18.93、19.18、20.70、20.93、21.16、22.73、23.82、25.34、26.66、27.80、29.03、29.52、31.28、31.58、33.03、33.67、34.24、36.05、37.32、38.88、41.68、43.45、44.58處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2；DSC圖譜在177±5℃有吸熱峰。專利CN1709859中也描述了達(dá)泊西汀的鹽酸鹽的制備，但未對(duì)其做任何表征說(shuō)明，并且按照此方法重復(fù)實(shí)驗(yàn)，并未得到產(chǎn)物鹽酸達(dá)泊西汀。

同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸達(dá)泊西汀的晶體、無(wú)定形物及其制備方法。本發(fā)明的晶體的穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的晶型，無(wú)定形物在水中的溶解度明顯高于現(xiàn)有的鹽酸達(dá)泊西汀。

本發(fā)明提供了一種鹽酸達(dá)泊西汀的晶體，其XRPD圖譜中，輻射源為CuKα₁，在衍射角度2θ值為6.29、8.84、14.33、15.06、16.28、16.38、16.61、16.89、17.78、18.87、20.62、20.76、21.10、21.82、22.69、23.78、25.30、26.66、27.75、28.46、28.97、29.48、30.19、31.22、31.54、32.11、32.96、33.57、34.91、35.25、35.92、38.88、41.64、44.54處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2；其屬于正交晶系，晶胞參數(shù)為α＝β＝γ＝90.00°，晶胞體積晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)Z＝4。

本發(fā)明的晶體，命名為鹽酸達(dá)泊西汀晶型B，其穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的晶型A。實(shí)驗(yàn)表明在某些條件下晶型A會(huì)轉(zhuǎn)化為晶型B。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了上述晶體的制備方法，其包含下列步驟：將達(dá)泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中，滴加氯化氫的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氫氣體，至有沉淀析出，過(guò)濾，得沉淀，即為上述鹽酸達(dá)泊西汀的晶體；其中滴加溶液中的溶劑種類與之前溶解達(dá)泊西汀的溶劑種類相同。

其中，在將達(dá)泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中時(shí)，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷的用量可為將達(dá)泊西汀完全溶解即可，較佳的，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷與達(dá)泊西汀的體積質(zhì)量比為5～20ml/g(優(yōu)選15ml/g)。溶解的溫度可為常規(guī)溫度，如20～35℃。

在滴加氯化氫的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液，或者直接通入氯化氫氣體之前，較佳的將達(dá)泊西汀溶于二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷后的溶液進(jìn)行過(guò)濾，以濾去不溶的雜質(zhì)。

較佳的，在所述的沉淀析出之后，還可降溫，再進(jìn)行過(guò)濾，得沉淀，即為上述鹽酸達(dá)泊西汀的晶體。其中，所述的降溫可為常規(guī)結(jié)晶時(shí)需要的降溫幅度，如降至0～10℃。

較佳的，在將沉淀過(guò)濾后，也可進(jìn)一步干燥(如真空干燥)，從而制得上述晶體的純品。

所述的氯化氫的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的氯化氫，或者所述的氯化氫氣體的量可為至沉淀不再產(chǎn)生為止，即可，一般來(lái)說(shuō)為過(guò)量添加。所述的氯化氫的二氯甲烷溶液、氯仿溶液或1，2-二氯乙烷溶液中的濃度較佳的為飽和濃度。