[發(fā)明專利]尼索地平化合物及其新制法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110384395.6
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102491940A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊明貴;公長春;羅亭飛;李云娟
• 申請（專利權(quán)）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種尼索地平化合物及其新制法，可以得到高純度的尼索地平化合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

尼索地平(Nisoldipine)，黃色結(jié)晶性粉末，化學(xué)名稱為：(±)-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲酯異丁酯，分子式：C₂₀H₂₄N₂O₆，分子量：388.41，結(jié)構(gòu)式如下：

尼索地平是目前選擇性擴(kuò)張血管作用最強的長效二氫吡啶類鈣拮抗劑。自1971年硝苯吡啶問世至今，先后已有20多個新藥研制成功。這些藥物的作用機制相同(抑制Ca進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi))。由于每個化合物與受體結(jié)合性質(zhì)有差異，組織選擇性有差異，表現(xiàn)出的藥理活性也不一樣。因此每個藥物可選擇性治療某些組織疾病，使副作用的產(chǎn)生可能性大大減少。尼索地平和尼卡地平選擇性作用于腦血管，用于治療各種腦血管疾病，后者對外圍血管也有較強的作用，因此還可以治療高血壓。尼群地平、尼瓦地平、氨氯地平的藥理作用相似于硝苯地平，還可以治療高血壓和心絞痛，依拉地平選擇性地作用于血管平滑肌。藥理學(xué)研究表明尼索地平作用機理是直接阻滯鈣離子進(jìn)入血管平滑肌質(zhì)膜中電壓敏感的慢鈣通道，減少流入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，抑制ATP酶活性。其對心血管作用較其他鈣拮抗劑具有更高的選擇性，對心率及心臟收縮影響極小，而對擴(kuò)張冠狀血管有一定的選擇性，并比硝苯吡啶強4至10倍，可明顯地降低外周血管的阻力，增加冠脈血流量，改善缺血區(qū)灌流，解除冠脈痙攣，預(yù)防致命性心室顫動，也具有明顯持久的降壓效果。不同動物的藥動學(xué)研究表明在其體內(nèi)吸收快且完全，持續(xù)時間最長的一個，血漿清除半衰期長達(dá)42至54小時，大量的臨床研究表明尼索地平確實是一個預(yù)防心肌缺血、穩(wěn)定型和變異型心絞痛、高血壓以及長期高血壓引起的慢性充血性心率衰竭方面的有效藥物。因此，尼索地平的研制開發(fā)，將為我國提供一個新的特色的防治心絞痛、高血壓等心血管疾病的優(yōu)良藥物。

CN1628663A公開了尼索地平的合成路線，由乙酰乙酸甲酯與氨反應(yīng)制得β-氨基巴豆酸甲酯；鄰-硝基苯甲醛與乙酰乙酸異丁酯反應(yīng)制得鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯；β-氨基巴豆酸甲酯與鄰-硝基苯芐叉乙酰乙酸異丁酯反應(yīng)制得尼索地平，粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得尼索地平精品，收率75％，熔點：150～151℃。

CN101092390A公開了“一種尼索地平標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法”提供了一種尼索地平標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，是在避光下將尼索地平粗品溶解在C3～C6低級酮中重結(jié)晶，或?qū)⑷芙庠贑3～C6低級酮中的尼索地平粗品再與C1～C3低級醇混合重結(jié)晶。所述C3～C6低級酮是指丙酮、甲乙酮、異丁基甲基酮或相似化合物，優(yōu)選丙酮；C1～C3低級醇為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇。由于標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法考慮的僅僅是產(chǎn)品純度，其收率不超過收率85％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

US3932645、US?4154839、EP?7293、EP?124743、EP?3l98l4、EP?534520、WO?9807698、WO?0047560、WO2004002958、WO2005023768、DE?3222367、和DE?21117573均公開了尼索地平的制備方法，然而這些方法存在副產(chǎn)品過多，或者步驟繁多，或者收率較低，或者耗費了大量昂貴的原料，或者使用了毒性溶劑造成藥物的毒性殘留，或者中間體不容易獲得，主要還是生成的雜質(zhì)醛醇縮合副產(chǎn)物與尼索地平結(jié)構(gòu)上具有很大的相似性，因此分離純化是非常困難的。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)主要雜質(zhì)為2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲基酯和2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二異丁基酯，經(jīng)乙醇或二異丙醚或者丙酮/水重結(jié)晶只能得到合格的而不是高純度的尼索地平。事實上一般的重結(jié)晶純化技術(shù)難于獲得高純度的尼索地平，因而現(xiàn)有技術(shù)的方法不容易得到高產(chǎn)率高純度的尼索地平，造成成本高昂和藥物的毒性殘留，影響了制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

另外，在化合物存放不當(dāng)或存放時間過長時，會導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強，有關(guān)物質(zhì)的含量升高。在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，導(dǎo)致藥物純度也不符合要求。現(xiàn)有技術(shù)對此沒有公開專門的純化方法，因此有必要對不合格的產(chǎn)品或粗品進(jìn)一步進(jìn)行純化，以高產(chǎn)率提供高純度的化合物。本領(lǐng)域迫切需要研究出一種低成本、收率高、適用于大生產(chǎn)的尼索地平的精制方法，以克服上述缺點。