[發明專利]2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氫喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四芐基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氫苯并吡喃制備方法和應用

無效

• 申請號: 201110383579.0
• 申請日: 2011-11-28
• 公開（公告）號: CN102492004A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: 陳超;李穎;尹述凡
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7048;A61K31/706;A61P25/20;A61P25/08
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技術領域

本發明是對具有鎮靜、安眠活性的植物活性單體豆腐果苷進行結構修飾，得到一系列療效更好的豆腐果苷的衍生物。

背景技術

豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陳維新等在Liebigs.Ann.Chem.,1981,(10)中首次報道從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia?Nilagirica?Beed，異名Helicia?Erratica?Hook)的果實中提取出的有效成分，其結構如所示：

目前，將豆腐果苷做為制劑的報道較多，且以申請專利。在公開號為CN1535690中，報道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開號為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法；公開號為CN1586494中公開了一種適用于緩解神經官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開號為CN1596903中提供一種豆腐果苷軟膠囊；公開號為?CN1640410中公開了一種豆腐果苷膠囊；公開號為CN1478482中提供了一種采用緩、控釋技術制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號為CN1454600中提供了一種神衰果素速釋片劑及其制備方法。　

?已有很多關于豆腐果苷藥理作用的報道。如陳肇熙等“豆腐果甙鎮痛作用的初步探討”(<<第一軍醫大學學報>>，1985，5[3])；沙靜姝等“新藥評價：豆腐果甙(昆明神衰果素)”(<<藥學通報>>，1987，22[1])；鐘裕國等“”(<<四川醫學院學報>>，1984,15[1])?劉蘋等“豆腐果苷對大鼠仔代的早期神經行為毒性”(<<中成藥>>，2002，24[4])；湯甫琴等“神衰果素片治療神經衰弱癥候群的臨床觀察”(<<中國中西醫結合雜志>>，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神經行為致畸效應”(<<衛生毒理學雜志>>，2001，15[2])；韓喻美等“中藥對興奮性神經遞質谷氨酸的影響”(<<江西醫學院學報>>，1996，36[1])。

豆腐果苷與具備作用敏銳、半衰期短、療效好、副反應少、尤其不影響患者精神活動記憶等優秀催眠鎮靜藥的評價標準尚有一定差距，如：吳德雨等“催眠藥的進展”（科學技術與工程?2005,5(17),1286），也影響了該藥物在臨床的推廣應用。?

發明內容

本發明的目的之一是以豆腐果苷為先導化合物，對其結構修飾從而合成一系列新的具有更好藥理活性的鎮靜安眠、抗驚厥類藥物。使醫生和病員在對疾病的防治時能增加對可供使用藥物的選擇。

本發明以豆腐果苷為先導化合物，對其結構修飾合成的化合物，其結構式如式①和②所示：?

①??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????②

其中，式①和?②中R₁可以是氫、乙酰基；R₂可以為氨基脲、羥胺、甲氧基胺。在以豆腐果苷為原料合成本發明上述化合物①和?②時，可采用下面的方法制備。

步驟：①?(1)豆腐果苷的醛基與鄰氨基苯乙酮反應，得到3a。

(2)?3a分別與甲氧基胺、羥胺、氨基脲反應合成了3b-3d;3a與乙酸酐反應合成4a。

(3)?4a分別與甲氧基胺、羥胺、氨基脲反應合成了4b-4d。

②?(1)豆腐果苷與芐溴反應合成3。(2)?3與鄰氨基苯乙酮反應合成了α,β-不飽和酮2a。(3)α,β-不飽和酮2a在乙酸鈉的催化下反應生成了5a。(4)5a分別與甲氧基胺、羥胺、氨基脲反應合成了5b-5d。?由上述內容可以理解，采用上述的合成方式制備本發明所說的化合物①，路線十分簡單，成本較低，產物的收率較高，能適合于工業化和擴大生產的需要。