[發(fā)明專利]乙酰氨基阿維菌素緩釋微球及制備方法和緩釋微球注射液

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110378448.3
• 申請(qǐng)日: 2011-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN102423300A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尚青;鄭婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/7048;A61K47/34;A61P33/00;A61P33/10;A61J3/00
• 代理公司: 石家莊冀科專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 13108
• 代理人: 曹淑敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種乙酰氨基阿維菌素緩釋微球及其制備方法和緩釋微球注射液。

背景技術(shù)

乙酰氨基阿維菌素是1996年美國Merck公司開發(fā)的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要作用于寄生蟲的神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)γ-氨基丁酸釋放，打開氯離子通道，阻止向肌肉的興奮傳遞，最終引起寄生蟲麻痹致死，對(duì)絕大多數(shù)線蟲和節(jié)肢昆蟲有很強(qiáng)的殺滅作用。目前市場上應(yīng)用較多的廣譜抗寄生蟲藥是伊維菌素，奶/血分配系數(shù)較高（1.1），應(yīng)用于泌乳期奶牛，需要廢棄35天的牛奶；應(yīng)用于肉牛需要28天的休藥期。而乙酰氨基阿維菌素奶/血分配系數(shù)低（0.17），是目前唯一可應(yīng)用于哺乳期奶牛和肉牛且不需休藥期的廣譜抗寄生蟲藥。

國外乙酰氨基阿維菌素商品化制劑是Merial公司生產(chǎn)的0.5%的澆潑劑Eprinex?，用量為每公斤動(dòng)物體重0.5?mg，國內(nèi)研制出1%乙酰氨基阿維菌素注射液，使用劑量為0.2mg/kg動(dòng)物體重。注射劑和澆潑劑均屬常規(guī)劑型，有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間短，需多次給藥方可達(dá)到較好的防治效果，不利于畜牧業(yè)的集約化養(yǎng)殖。因此，開發(fā)一種乙酰氨基阿維菌素的長效劑型，保證其在目標(biāo)組織中達(dá)到有效濃度并維持足夠長的時(shí)間非常必要，目前，國內(nèi)外尚無乙酰氨基阿維菌素緩控釋劑型及其相關(guān)的研究報(bào)道。作為一種高效、低殘留的廣譜抗寄生蟲藥物，開發(fā)出一種長效劑型，例如緩釋微球，可以提高藥物療效、減少毒副作用，是有效防治寄生蟲疾病的重要手段之一。

現(xiàn)有的微球制備方法主要采用的是乳化溶劑揮發(fā)法，微球粒度分布范圍寬，微球尺寸不勻一，給藥后容易出現(xiàn)“突釋”、血藥濃度不穩(wěn)定等現(xiàn)象，影響藥效的正常發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種以零級(jí)釋放且無突釋的乙酰氨基阿維菌素緩釋微球；本發(fā)明還提供了該乙酰氨基阿維菌素緩釋微球的制備方法；本發(fā)明還提供了一種乙酰氨基阿維菌素緩釋微球注射液。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案：其以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為基質(zhì)材料。

本發(fā)明方法的工藝步驟為：（1）乙酰氨基阿維菌素以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為載體材料，然后加入有機(jī)溶劑，溶解配制成油相；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的末端基團(tuán)為酯基，乳酸和羥基乙酸質(zhì)量百分比為90/10到50/50；所述的有機(jī)溶劑為沸點(diǎn)不高于150℃且與水不混溶的有機(jī)溶劑；

（2）油相通過0.12～0.50?mm內(nèi)徑的錐形噴嘴，勻速注入渦流運(yùn)動(dòng)的聚乙烯醇水相分散介質(zhì)中，形成水包油型乳化液；水包油型乳化液攪拌去除有機(jī)溶劑，使微球固化；

（3）將固化的微球離心，收集沉淀物，然后用蒸餾水洗滌、冷凍干燥，得到乙酰氨基阿維菌素/PLGA微球。

本發(fā)明方法所述步驟（1）中乙酰氨基阿維菌素重量占乙酰氨基阿維菌素和聚乳酸-羥基乙酸共聚物總重的1～40%；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為0.01～0.3g/ml。所述步驟（1）中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一種或幾種的混合溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

本發(fā)明方法所述步驟（2）中油相注入聚乙烯醇水相分散介質(zhì)時(shí)：渦流運(yùn)動(dòng)中的聚乙烯醇水相分散介質(zhì)的攪拌器類型及尺寸固定，攪拌轉(zhuǎn)速固定，攪拌與錐形噴嘴出口的相對(duì)位置固定。這樣即可使油相在錐形噴嘴的獲得恒定的剪切力。

本發(fā)明方法所述步驟（2）中聚乙烯醇水相分散介質(zhì)的醇解度為87～90%，聚合度為1700～1750，重均分子量為2萬到5萬，濃度為0.1～7wt%；所述油相和聚乙烯醇水相分散介質(zhì)的體積比為1:4～1:500。

優(yōu)選的聚乙烯醇水相分散介質(zhì)的濃度為1wt%；優(yōu)選的油相和聚乙烯醇水相分散介質(zhì)的體積比為1:50。

本發(fā)明方法所述步驟（2）中，水包油型乳化液攪拌6～24h去除有機(jī)溶劑，使微球固化。

本發(fā)明微球緩釋注射液由下述重量百分比的原料制成：上述方法制備的乙酰氨基阿維菌素緩釋微球1～20%、表面活性劑1～6%、懸浮穩(wěn)定劑1～4%，余量為植物油。

本發(fā)明的目的是基于以下構(gòu)思實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明選用可生物降解聚合物PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）作為載體，利用油相“細(xì)流注入渦旋分散”法制備乙酰氨基阿維菌素/PLGA微球。將基質(zhì)材料PLGA和適量的乙酰氨基阿維菌素溶于有機(jī)溶劑中，將其勻化后形成油相；將此油相通過0.12～0.50?mm內(nèi)徑的錐形噴嘴在微量注射泵的作用下勻速注入渦旋運(yùn)動(dòng)的水相分散介質(zhì)中，室溫下攪拌揮發(fā)溶劑，離心，洗滌，冷凍干燥制得乙酰氨基阿維菌素/PLGA微球。