[發(fā)明專利]菲并吲哚(喹喏)里西啶生物堿衍生物及其制備、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110376813.7
• 申請日: 2011-11-24
• 公開（公告）號: CN103130806A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪清民;王茲穩(wěn);劉玉秀;王蕾;王力鐘;李悅;談娟;王明曉;姚雪;喬文濤;耿運(yùn)琪
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D471/04;C07D455/03;A01N43/90;A01P1/00;A61K31/551;A61K31/437;A61K31/4375;A61P31/18;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及菲并吲哚(喹喏)里西啶生物堿衍生物及其制備、抗煙草花葉病毒(TMV)活性、抗艾滋病病毒(HIV)活性和抗癌活性。

背景技術(shù)

菲并吲哚(喹喏)里西啶類生物堿廣泛分布于蘿摩科、桑科、爵床科和樟科等植物家族。自1935年首個該類生物堿娃兒藤堿被分離并確定結(jié)構(gòu)以來，該類生物堿良好的生物、生理活性，如：抗腫瘤、治療白血病、抗菌等就引起了眾多化學(xué)家和藥物學(xué)家的極大興趣。

WO03070166和WO2011049704公開了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制備方法和它們在抗癌方面的應(yīng)用，WO2007081540公開了娃兒藤堿開環(huán)衍生物的制備方法及其抗癌活性，CN101061809公開了菲并吲哚里西啶生物堿在殺蟲方面的應(yīng)用，US20100216773公開了菲并吲哚里西啶生物堿在抗冠狀病毒方面的應(yīng)用。

在新型、高效、低毒的抗植物病毒藥物研發(fā)過程中，本課題組首次發(fā)現(xiàn)菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物及其鹽具有很高的抗TMV活性(CN200610129555.1)，為了進(jìn)一步研究該類生物堿的抗病毒活性，本課題組發(fā)展了高效的制備菲并吲哚里西啶生物堿的方法(CN10134848.3)，隨后我們研究了該類生物堿在抗癌活性(CN102002041)和抗免疫活性方面的應(yīng)用(CN101948470)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿衍生物及其制備方法、抗TMV活性、抗HIV活性和抗癌活性。菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿衍生物具有很好的抗癌活性和抗煙草花葉病毒活性，首次發(fā)現(xiàn)該類生物堿具有很好的抗艾滋病毒活性。

本發(fā)明的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿衍生物是具有如下通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物：

式中，n＝1～2；

X＝CH₂、CH₂CH₂、NHCH₂、NHCO；

Y＝CH₂、CH₂CH₂、COCH₂、CH₂CH₂CH₂；

R¹和R²分別代表氫、一個至四個鹵素原子、一個至四個1-6碳烷氧基、一個至四個羥基、一個至四個酯基、一個至二個OCH₂O、一個至二個OCH₂CH₂O、一個至四個1-6碳烷胺基、一個至四個1-6碳酰胺基、一個至四個氨基、一個至四個5-10碳糖基；

R³分別代表氫、一個至四個羥基、一個至四個鹵素原子、一個至四個氰基、一個至四個氨基、一個至四個1-6碳烷氧基、一個至四個1-4碳烷基羰氧基、一個至四個1-4碳烷氧基羰氧基、一個至四個1-4碳酰胺基、一個至四個氧、一個至四個5-10碳糖基、一個至四個脲及硫脲、一個至四個1-4碳烷胺基其立體異構(gòu)體；

R⁴分別代表氫、甲基、羧基、巰基、氨基、烷胺基、酯基、砜基、醚、硫醚、氰基、亞砜、5-10碳糖基、脲及硫脲；

R⁵分別代表氫、一個至四個羥基、一個至四個鹵素原子、一個至四個氰基、一個至四個氨基、一個至四個1-6碳烷氧基、一個至四個1-4碳烷基羰氧基、一個至四個1-4碳烷氧基羰氧基、一個至四個1-4碳酰胺基、一個至四個氧、一個至四個5-10碳糖基、一個至四個脲及硫脲、一個至四個1-4碳烷胺基其立體異構(gòu)體。

本發(fā)明提供的菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物堿衍生物I具有很好的抗癌活性，能很好地抑制人肺腺癌A-549和人白血病HL-60；同時該類化合物還具有很好的抗煙草花葉病毒活性和抗艾滋病病毒活性。

本發(fā)明提供一種簡易的制備菲并吲哚里西啶生物堿二氮雜卓類衍生物的方法，如方程式一所示：

方程式一