[發明專利]一種坦勃龍醋酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201110376406.6
• 申請日: 2011-11-23
• 公開（公告）號: CN102399253A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 高建永;劉文秀
• 申請（專利權）人: 北京市科益豐生物技術發展有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京挺立專利事務所 11265
• 代理人: 葉樹明

技術領域

本發明涉及化學合成領域中甾族化合物的制備方法，特別是涉及一種作為原料藥的甾族化合物坦勃龍醋酸酯的制備方法。

背景技術

坦勃龍醋酸酯(Trenbolone?Acetate，TBA)，化學名稱是17β-乙酰氧基-雌甾-4，9，11-三烯-3-酮，結構式如式I所示：

坦勃龍醋酸酯是一種效果較好的蛋白同化激素，于上世紀七十年代由法國Roussel?UCLAF公司研制成功。坦勃龍醋酸酯能顯著促進肉牛增長，同時還可顯著降低肉料比，改善肉質，其作為肉牛增長劑在國外已得到大量生產和廣泛使用，特別是在北美有很大市場。

2002年，張滬躍等(復旦學報(醫學版)2002，29(3)：211-212)報道了一種坦勃龍醋酸酯的制備方法，具體合成路線如下：

該合成方法以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮為起始物，首先在對甲苯磺酸的催化下與甲醇作用制得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮，而后再經鉀硼氫還原得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17β-醇，后者依次經酸催化水解、二氯二氰苯醌(DDQ)脫氫，最后經乙酰化共5步反應制得目標產物坦勃龍醋酸酯，總收率為63.1％，是目前坦勃龍醋酸酯工業化生產中廣泛應用的方法。但是該合成方法存在一定缺陷，其中有兩步反應過程如鉀硼氫還原(步驟②)和水解(步驟③)不能得到固體，不利于對中間體進行質量控制；二氯二氰苯醌(DDQ)脫氫過程(步驟④)使用毒性很大的苯作為溶劑對于實現工業化生產存在一定的局限性。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應路線短、反應選擇性高、副產物較少、收率高的坦勃龍醋酸酯的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采取以下技術方案：一種坦勃龍醋酸酯的制備方法，是以17β-羥基-雌甾-4，9-二烯-3-酮為起始物(化合物2)，依次包括以下步驟：

1)化合物2的17β羥基酯化同時3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；

2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羥基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；

3)化合物4的5(10)，9(11)共軛雙鍵經二氯二氰苯醌(DDQ)脫氫得到坦勃龍醋酸酯(化合物1)。

在上述坦勃龍醋酸酯的制備方法中，所述步驟1)化合物2的17位羥基酯化同時3位烯醇酯化得到化合物3包括如下具體步驟：

A)將化合物2與醋酐混合，加入乙酰氯和吡啶，70-80℃保持反應1-1.5小時；所述化合物2與醋酐的重量體積比為1∶12-16，化合物2與乙酰氯的重量體積比為1∶6-8，化合物2與吡啶的重量體積比為1∶0.2-0.4；

B)反應結束后，將反應體系降溫至30℃以下，攪拌下將反應液緩慢沖入冰水中，攪拌50-60分鐘，過濾，收集析出固體，濾餅水洗至中性，室溫風干4小時得化合物3粗品，用乙醚-戊烷重結晶，干燥，得到化合物3。

所述步驟B)中用乙醚-戊烷重結晶的具體方法為：將化合物3粗品置于三口圓底燒瓶中，加入乙醚升溫，物料溶清后停止加熱，蒸出約二分之一量的乙醚，向料液中加入戊烷，降溫至0-5℃，攪拌20-25分鐘，過濾，得化合物3?；衔?粗品與乙醚的重量體積比為1∶7-10；化合物3粗品與戊烷的重量體積比為1∶2-2.5；

在上述坦勃龍醋酸酯的制備方法中，所述步驟2)化合物3的3位烯醇酯水解得到化合物4包括如下具體步驟：

C)將化合物3和有機溶劑投入反應容器中，攪拌，加入堿催化劑，升溫至回流，保持10-15分鐘；所述有機溶劑為甲醇或乙醇，優選為甲醇，所述堿催化劑有碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀，所述化合物3與有機溶劑的重量體積比為1∶20-30；化合物3與堿催化劑的重量份數比為1∶2-2.5；

D)反應結束后，攪拌下將反應液沖入冰水中，加入二氯甲烷或石油醚，將料液轉移至分液漏斗中，靜置，分出有機相，有機相依次用飽和食鹽水溶液和水洗滌至中性，用無水MgSO₄干燥脫水1-3小時，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到油狀殘留物，油狀殘留物用乙酸乙酯-異丙醚精制，干燥，得到化合物4。