[發(fā)明專利]一種坦勃龍醋酸酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110376406.6
• 申請(qǐng)日: 2011-11-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102399253A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高建永;劉文秀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京市科益豐生物技術(shù)發(fā)展有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 北京挺立專利事務(wù)所 11265
• 代理人: 葉樹(shù)明

1.一種坦勃龍醋酸酯的制備方法，是以17β-羥基-雌甾-4，9-二烯-3-酮為起始物(化合物2)，依次包括以下步驟：

1)化合物2的17位羥基酯化同時(shí)3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；

2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羥基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；

3)化合物4的5(10)，9(11)共軛雙鍵經(jīng)二氯二氰苯醌(DDQ)脫氫得到坦勃龍醋酸酯(化合物1)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟1)化合物2的17位羥基酯化同時(shí)3位烯醇酯化得到化合物3包括如下具體步驟：

A)將化合物2與醋酐混合，加入乙酰氯和吡啶，70-80℃保持反應(yīng)1-1.5小時(shí)；所述化合物2與醋酐的重量體積比為1∶12-16，化合物2與乙酰氯的重量體積比為1∶6-8，化合物2與吡啶的重量體積比為1∶0.2-0.4；

B)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至30℃以下，攪拌下將反應(yīng)液緩慢沖入冰水中，攪拌50-60分鐘，過(guò)濾，收集析出固體，濾餅水洗至中性，風(fēng)干后用乙醚-戊烷重結(jié)晶，干燥，得到化合物3。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述步驟B)中用乙醚-戊烷重結(jié)晶的具體方法為：將化合物3粗品置于三口圓底燒瓶中，加入乙醚升溫至回流，物料溶解后蒸出二分之一量的乙醚，向料液中加入戊烷，降溫至0-5℃，攪拌20-25分鐘，過(guò)濾，得到化合物3；所述化合物3粗品與乙醚的重量體積比為1∶7-10，化合物3粗品與戊烷的重量體積比為1∶2-2.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟2)化合物3的3位烯醇酯水解得到化合物4包括如下具體步驟：

C)將化合物3和有機(jī)溶劑投入反應(yīng)容器中，攪拌，加入堿性催化劑，升溫至回流，保持10-15分鐘；所述堿性催化劑有碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀，所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選為甲醇，化合物3與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶20-30；所述化合物3與堿性催化劑的重量份數(shù)比為1∶2-2.5；

D)反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下將反應(yīng)液沖入冰水中，加入二氯甲烷或石油醚，將料液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置，分出有機(jī)相，有機(jī)相依次用飽和食鹽水溶液和水洗滌至中性，用無(wú)水MgSO₄干燥脫水1-3小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得到油狀殘留物，油狀殘留物用乙酸乙酯和異丙醚精制，干燥，得到化合物4。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述步驟D)中對(duì)油狀殘留物用乙酸乙酯和異丙醚進(jìn)行精制的具體方法為：向油狀殘留物中加入乙酸乙酯加熱至，60-65℃溶解，降溫至30-35℃后加入異丙醚，攪拌1-2小時(shí)，過(guò)濾；所述油狀殘留物與乙酸乙酯的重量體積比為1∶1.3-1.6，油狀殘留物與異丙醚的重量體積比為1∶1.7-2.0。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟3)化合物4經(jīng)二氯二氰苯醌(DDQ)脫氫得到坦勃龍醋酸酯包括如下具體步驟：

E)將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，加入DDQ，通入氮?dú)?0-15分鐘，調(diào)溫至20-30℃，保持反應(yīng)3.5-4小時(shí)；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，優(yōu)選為二氯甲烷或三氯甲烷，化合物4與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶15-20；所述化合物4與DDQ的重量份數(shù)比為1∶0.8-1.0。

F)反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，用有機(jī)溶劑洗滌濾餅，合并濾液，加入碳酸氫鈉-焦亞硫酸鈉溶液，攪拌20-40分鐘，靜置，分出有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無(wú)水MgSO₄干燥脫水3-4小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，加入乙醇升溫至70-75℃，再降溫至0-5℃，抽濾，得到坦勃龍醋酸酯粗品，再將坦勃龍醋酸酯粗品用二氯甲烷-異丙醚重結(jié)晶，得到坦勃龍醋酸酯；所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙醇，優(yōu)選為二氯甲烷或三氯甲烷；所述化合物4與碳酸氫鈉-焦亞硫酸鈉溶液的重量體積比為1∶5-8。