[發明專利]一種鹽酸阿扎司瓊注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201110374217.5
• 申請日: 2011-11-22
• 公開（公告）號: CN102440951A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 杜軍;鮑黎
• 申請（專利權）人: 浙江萬馬藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/538;A61K47/20;A61K47/02;A61P1/08
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 向慶寧

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種鹽酸阿扎司瓊注射液及其制備方法。

背景技術

鹽酸阿扎司瓊，別名N-(1-氮雜雙環2.2.2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并惡嗪-8-甲酰胺鹽酸鹽，是一種無色或幾乎無色的澄明水溶液，分子式：Cl7H20ClN303·HCI，適用于細胞毒類藥物引起的惡心、嘔吐和婦科手術及外科手術引起的惡心、嘔吐。其結構式如下：

鹽酸阿扎司瓊是高效的、高選擇性的、新型5-HT₃受體拮抗劑，通過對內臟傳入神經和中樞化學感受區5-HT₃受體的顯著抑制作用，拮抗腫瘤藥物、放射線治療后引起的惡心、嘔吐，并減少慣例給予大劑量順鉑治療后腫瘤患者在24小時內發生惡心嘔吐的次數，鹽酸阿扎司瓊制劑為輸液劑型，可方便臨床用藥，減少藥源性污染，但鹽酸阿扎司瓊注射液本身存在化學不穩定因素。

現有技術中的鹽酸阿扎司注射液的缺點是對光敏感，高溫對注射液的PH有影響，水溶液不穩定，直接影響產品的質量。本發明正是基于改善阿扎司瓊的化學不穩定性的問題而提出的。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術中的不足之處，提供一種性質穩定的鹽酸阿扎司瓊注射液。

一種鹽酸阿扎司瓊注射液，其中含有活性成分阿扎司瓊、抗氧劑和氯化鈉，其特征在于，活性成分阿扎司瓊、抗氧劑和氯化鈉的重量比為20∶9∶36，所述抗氧劑為硫脲和甲硫氨酸的混合物。

進一步地，所述抗氧劑硫脲與甲硫氨酸的重量比優選為1∶2。

本發明的注射液產品不易氧化且產品中抗氧化物質的含量較加入其他抗氧劑更低，將減少藥物使用過程中的不良反應。

用檸檬酸來調節藥液的pH值時具有以下優點：檸檬酸為食用酸類，可增強體內正常代謝，適當的劑量對人體無害，而且檸檬酸為弱酸，相對于常規使用鹽酸調節PH值對人體危害更小。

本發明還提供了上述鹽酸阿扎司瓊注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：稱取氯化鈉，硫脲，甲硫氨酸，用新鮮冷卻的注射用水溶解，攪拌溶解；稱取鹽酸阿扎司瓊，在避光條件下溶解于上述溶液；用0.1mol/L的檸檬酸調節PH至3.5-4.5，藥液經鈦棒過濾器過濾后打入精濾罐，經0.45微米的筒式過濾器過濾后進行灌封：藥液灌入安瓿瓶后再向瓶內充入經過預處理過的CO2氣體；灌封完畢后，106℃±1℃流通蒸汽滅菌30分鐘；所述CO2氣體預處理過程為：二氧化碳氣體通過管道通入98％的濃硫酸溶液中去除二氧化碳氣體中的水分，再通過管道通入2％的硫酸銅溶液中殺菌消毒，然后通過管道通入1％的高錳酸鉀溶液中以降低二氧化碳氣體中殘存的氧，接著通過管道通入5％的甘油溶液中進一步去除水分，最后通過0.22μm球形砂芯漏斗去除二氧化碳氣體中的可見異物。

本發明通過改變緩沖體系，抗氧劑的選擇及其比例的調節，惰性氣體的選擇以達到更優的抗氧化效果，從而克服了鹽酸阿扎司瓊注射液本身存在的不穩定性的缺陷。

在產品灌封時，往安瓿瓶內充入經過預處理的CO2氣體，可以隔離安瓿瓶內氧氣與藥液接觸，增加抗氧化效果。而且CO2氣體價格便宜，生產成本低。

采用本發明方法制備而成的鹽酸阿扎司瓊注射液，性質穩定，不易氧化，且產品中有關物質的含量較加入其他抗氧劑更低，可以減少藥物使用過程中的不良反應。

具體實施方式

本發明用以下具體實施實例用以說明，但并非限于這些例子。

實施例1：

鹽酸阿扎司瓊注射液的制備：根據批生產指令分別稱取氯化鈉、硫脲和甲硫氨酸，依次溶解于新鮮的并冷卻的注射用水中，攪拌溶解完全后，加至指令量。稱取鹽酸阿扎司瓊，使阿扎司瓊，硫脲，甲硫氨酸，氯化鈉重量比為20∶3∶6∶36。