[發(fā)明專利]一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110373937.X
• 申請(qǐng)日: 2011-11-22
• 公開（公告）號(hào): CN102406627A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程凌云;孟永春;南開輝;孫樹茂;陳浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): A61K9/24
• 分類號(hào): A61K9/24;A61K47/34;A61J3/00;A61L31/14
• 代理公司: 溫州金甌專利事務(wù)所(普通合伙) 33237
• 代理人: 田嘉嘉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物緩釋載體技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種能長(zhǎng)期給藥的植入式藥物緩釋植片的制備方法。

背景技術(shù)

植入控釋給藥系統(tǒng)是一類經(jīng)手術(shù)植入皮下或經(jīng)穿刺針導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑。隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，在載體材料及其應(yīng)用范圍等多方面的研究都取得了很大進(jìn)展。載體由最初單一的硅橡膠，發(fā)展到目前包括ε-聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚乳酸、聚氨基酸等生物降解性材料在內(nèi)的數(shù)十種，還有最新報(bào)道的硅溶膠、羥磷石等。多聚體(?polymer)?藥物緩釋系統(tǒng)是理想的局部緩慢給藥方式，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物（PLGA）作為一種可用于人體醫(yī)療用途的生物可降解聚合物，已經(jīng)獲得美國(guó)食品與藥品署的認(rèn)可，其特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)規(guī)整、組成固定、降解性能穩(wěn)定并且生物相容性好。藥物應(yīng)用范圍也由當(dāng)初的避孕治療擴(kuò)展到抗腫瘤、胰島素給藥、心血管疾病、眼部疾病、抗結(jié)核、骨髓炎、疫苗等多種治療領(lǐng)域。

植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物可以減少服藥次數(shù)，使用方便。這一劑型特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性疾病患者，如心血管病，心絞痛、高血壓、哮喘等患者；（2）使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。對(duì)于治療指數(shù)小的藥物這一特點(diǎn)更加顯著，同時(shí)保證藥物的安全性和有效性；（3）減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效，有效的提高了藥物的生物利用度。

視覺是人類獲得信息的主要渠道，視覺健康同時(shí)也是現(xiàn)代人健康標(biāo)準(zhǔn)的最重要指標(biāo)之一。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和老齡化社會(huì)的到來，因各類眼部疾患引起的視覺問題的發(fā)生率不斷提高，正日益成為影響人們工作、生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。頑固性眼后段疾病，目前臨床上尚無令人滿意的藥物治療措施，大多采用玻璃體腔內(nèi)注射給藥或眼內(nèi)植入局部給藥。長(zhǎng)期反復(fù)地眼內(nèi)給藥，不但增加了患者痛苦，而且大幅度提高了患者眼內(nèi)感染的幾率，同時(shí)也存在其它嚴(yán)重并發(fā)癥，如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離和玻璃體出血等。針對(duì)這種情況，目前迫切需要研發(fā)一種用于眼后段頑固性疾病治療、可長(zhǎng)期給藥的植入式藥物緩釋系統(tǒng)。

由于“角膜屏障”和“血－視網(wǎng)膜屏障”的存在，使目前常規(guī)的眼科給藥途徑和劑型很難達(dá)到快速、持久、穩(wěn)定、精確的藥物分布和吸收。對(duì)于眼后段頑固性眼疾，目前常用的治療方式為玻璃腔內(nèi)注射給藥或眼內(nèi)植入裝置給藥。玻璃體腔內(nèi)注射給藥，因藥物半衰期短，往往需要多次注射，即使通過脂質(zhì)體或其他微粒包載藥物來延長(zhǎng)藥物在玻璃體內(nèi)的停留時(shí)間，也難以達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間維持有效藥物濃度。

眼內(nèi)植入物可在玻璃體內(nèi)比較持續(xù)穩(wěn)定地進(jìn)行藥物釋放，在治療眼后段疾病時(shí)，可以使有效藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)到8至30個(gè)月。但是，這種方法需要眼內(nèi)手術(shù)才能實(shí)現(xiàn)，在植入或更換植入物時(shí)易引起眼內(nèi)并發(fā)癥，如白內(nèi)障、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離甚至眼內(nèi)炎。艾滋病相關(guān)的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者往往每年要進(jìn)行3到4次更昔洛韋植入物植入手術(shù)，反復(fù)多次手術(shù)進(jìn)一步增加了上述并發(fā)癥發(fā)生的幾率。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，經(jīng)過氟輕松醋酸眼內(nèi)植入體治療的葡萄膜炎患者，有超過50％的病例發(fā)展成白內(nèi)障，74.8％的患者出現(xiàn)繼發(fā)性青光眼而不得不接受抗青光眼手術(shù)。上述原因使得眼內(nèi)植入體在治療眼后段疾病的臨床應(yīng)用上受到很大限制。

為了實(shí)現(xiàn)低毒、高效和持久的眼部藥物治療，研究人員將目標(biāo)集中在藥物緩釋系統(tǒng)植入部位的合理選擇和載體材料的優(yōu)化設(shè)計(jì)上。最近的研究表明，經(jīng)鞏膜給藥治療眼后段疾病將是一種很有潛力的方法，具有重要的臨床意義。將藥物經(jīng)鞏膜或脈絡(luò)膜給藥，藥物穿透眼球壁組織到達(dá)眼后段，而不需直接接觸眼內(nèi)組織。鞏膜面積大，位置表淺易用，藥物降解酶的含量很低，而且它的通透性隨年齡的改變不明顯，這些都是有利的局部給藥條件，同時(shí)經(jīng)鞏膜外給藥可以大大降低上述眼內(nèi)給藥途徑并發(fā)癥的發(fā)生，利于臨床推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明要解決的問題是改善背景技術(shù)中人體植入藥物緩釋物的工藝復(fù)雜、材質(zhì)較硬、有效期過短等問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種層層組裝馬賽克結(jié)構(gòu)藥物緩釋植片，該植片由以下步驟及工藝制得：

（1）配制聚合物/藥物混合溶液：

將聚合物溶解于有機(jī)溶劑，配制固相濃度為1mg/ml-100mg/ml的溶液a；再將藥物溶解于有機(jī)溶劑，配成一定濃度的藥物溶液b；再根據(jù)載藥量的要求，分別取用兩份溶液適當(dāng)體積后混合，經(jīng)密閉超聲處理；

（2）噴涂：

利用噴涂設(shè)備，壓力選擇為0.1MPa?-0.5MPa，將混合溶液噴涂到預(yù)先已加熱至35℃-80℃的收集板上；

（3）通入熱空氣：