[發(fā)明專利]哌庫(kù)溴銨的晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110371599.6
• 申請(qǐng)日: 2011-11-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102432662A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 傅霖;李曉莉;陳剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07J43/00
• 分類號(hào): C07J43/00;A61K31/58;A61P21/02
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及哌庫(kù)溴銨的晶型I及其制備方法和用途。?

背景技術(shù)

哌庫(kù)溴銨，化學(xué)名為2β，16β-二(4’-二甲基-1’-哌嗪基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二溴化物，CAS號(hào)52212-02-9，分子式C₃₅H₆₂Br₂N₄O₄，分子量：762.7，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示，?

哌庫(kù)溴銨是甾類長(zhǎng)效非去極化肌松藥，對(duì)橫紋肌具有高度選擇性。臨床應(yīng)用劑量無(wú)心血管不良反應(yīng)也不釋放組胺，主要以原形通過(guò)腎臟排泄，重復(fù)給藥無(wú)明顯蓄積作用。冠脈搭橋患者即使注射大劑量(0.15mg/kg)，仍能保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，因此成為冠心病或其它心血管病患者的首選肌松藥。?

哌庫(kù)溴銨的制備多以5α-雄甾-2-烯-17-酮為原料，經(jīng)烯醇酯化，環(huán)氧化，N-甲基哌嗪開(kāi)環(huán)反應(yīng)，硼氫化還原，乙酰化得到中間體-5，再季銨化得到哌庫(kù)溴銨。目前對(duì)哌庫(kù)溴銨的制備方法報(bào)道較多，如CN101381390，CN101035801，WO2006/038047，US4071515等均有報(bào)道。?

當(dāng)前有研究表明，哌庫(kù)溴銨的穩(wěn)定性存在一定的問(wèn)題。而哌庫(kù)溴銨多采用注射方式給藥，藥物直接進(jìn)入血液，特殊的給藥方式給哌庫(kù)溴銨產(chǎn)品的質(zhì)量提出了更高的要求。因此，提高該產(chǎn)品的穩(wěn)定性，成為了目前研究的熱點(diǎn)。?

在制藥領(lǐng)域中，常采用后期制劑的方法來(lái)改善藥品的穩(wěn)定性。目前還未見(jiàn)關(guān)于提高哌庫(kù)溴銨穩(wěn)定性的相關(guān)報(bào)道。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種哌庫(kù)溴銨的新晶型，用于改善產(chǎn)品的穩(wěn)定?性；本發(fā)明的另一目的在于提供該晶型的制備方法和用途。?

本發(fā)明提供了哌庫(kù)溴銨的晶型I，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在6.1±0.2、7.5±0.2、15.2±0.2、17.5±0.1、19.9±0.2、20.4±0.2度處有特征峰。?

進(jìn)一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在16.0±0.2、17.8±0.1、21.2±0.2、22.6±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2度處有特征峰。?

更近一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在10.0±0.2、12.1±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、29.0±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2、32.3±0.2、33.4±0.2度處有特征峰。?

其中，該晶型差示掃描量熱分析中，在276±0.5℃與288±0.5℃處有吸熱峰。?

其中，該晶型的紅外吸收如圖3所示。?

其中，該晶型的熔點(diǎn)在280-284℃。?

更近一步地，該晶型X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對(duì)強(qiáng)度值為：?

進(jìn)一步優(yōu)選地，該晶型X射線粉末衍射如圖1所示。?

本發(fā)明還提供了上述晶型I的制備方法，它包括如下操作步驟：先將哌庫(kù)溴銨溶解于有機(jī)溶劑中，用活性炭吸附后，再重結(jié)晶，即得晶型I；所述有機(jī)溶劑為甲醇、無(wú)水乙醇、乙醚、乙腈中的一種或兩種以上的混合溶劑；?

所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙腈、乙腈-無(wú)水乙醇混合溶劑、乙腈-甲醇混合溶劑、無(wú)水乙醇-乙醚混合溶劑。?

其中，混合溶劑中，乙醇或甲醇與乙腈的體積比為1∶1-10，優(yōu)選1∶2-8；?

其中，混合溶劑中，無(wú)水乙醇與乙醚的體積比為1-5∶1，優(yōu)選3∶1。?

進(jìn)一步地，哌庫(kù)溴銨在30-80℃下溶解于有機(jī)溶劑中。?

其中，所述重結(jié)晶方法為，攪拌冷卻析晶。?

其中，所述冷卻，是自然冷卻，或者置于低溫環(huán)境下降溫。本發(fā)明優(yōu)選自然冷卻。

進(jìn)一步地，有機(jī)溶劑體積用量為哌庫(kù)溴銨質(zhì)量的2-12倍，優(yōu)選為4-10倍。?

進(jìn)一步地，活性炭的用量為哌庫(kù)溴銨質(zhì)量的1％-5％w/w。?

本發(fā)明還提供了上述晶型I在制備肌松藥中的用途；所述肌松藥為非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，優(yōu)選為麻醉過(guò)程中肌肉松弛的藥物。?

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是由上述晶型I為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。?

本發(fā)明哌庫(kù)溴銨晶型I，在不改變現(xiàn)有產(chǎn)品的溶解性的情況下，顯著提高了產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性，有利于產(chǎn)品存儲(chǔ)過(guò)程與制劑制備過(guò)程中的質(zhì)量穩(wěn)定。?

附圖說(shuō)明