[發(fā)明專利]克林霉素的雜質(zhì)分析制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110369629.X
• 申請日: 2011-11-18
• 公開（公告）號: CN103123342A
• 公開（公告）日: 2013-05-29
• 發(fā)明（設計）人: 李悅;孫秋實;吳彤
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/08;C07H15/16
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術領域

本發(fā)明涉及分析化學領域，尤其涉及藥物分析化學領域，特別涉及克林霉素的雜質(zhì)分析和制備方法。?

背景技術

鹽酸克林霉素(Clindamycin?hydrochloride)是鹽酸林可霉素7-位羥基被氯原子取代而得的半合成衍生物。抗菌譜與林可霉素相同，抗菌活性較林可霉素強4-8倍，廣泛地應用于治療金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性球菌和各種厭氧菌引起的感染。?

鹽酸克林霉素及其注射液在臨床應用中出現(xiàn)較多的不良反應。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良發(fā)應除了與藥品本身的藥理活性有關外，與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關系。?

任何影響藥物純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)，一般而言，雜質(zhì)是指在生產(chǎn)和儲存過程中引進或產(chǎn)生的藥物以外的其他化學物質(zhì)。藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)是指在按照經(jīng)國家有關藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料生產(chǎn)的藥品中，由其生產(chǎn)工藝和原輔料帶入的雜質(zhì)，或經(jīng)穩(wěn)定性實驗確證的在存儲過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質(zhì)量標準中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括滲入或污染的外來物質(zhì)。藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并由此帶進新的雜質(zhì)對原質(zhì)量標準的修訂，均應依法向有關藥品監(jiān)督管理部門申報批準。?

藥物的雜質(zhì)一般與特定的藥物有關，源于以下幾個方面：?

1.源自于藥品生產(chǎn)過程中普遍使用的溶酶、催化劑等；?

2.反應不完全而存在的反應原料，反應初始復合物、合成中間產(chǎn)品、副產(chǎn)品等與合成過程相關的物質(zhì)；?

3.貯存過程中的氧化、分解、水解產(chǎn)物；?

4.手性化合物中的光學異構體；?

5.藥物的多種晶型；?

6.動植物藥物提取物中除有效成分生物堿揮發(fā)油、有機酸等小分子外，還存在分子量較大的蛋白質(zhì)、蹂質(zhì)、淀粉、樹脂等雜質(zhì)；?

7.放射藥品中的衰減物質(zhì)；?

8.生物工程制品中異常表達的蛋白質(zhì)；?

9.重金屬及無機鹽。?

藥物雜質(zhì)按化學類別和特性可分為：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、有機揮發(fā)性雜質(zhì)。按來源可分為：有關物質(zhì)(包括化學反應的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等)、其他雜質(zhì)和外來雜質(zhì)等。按結構關系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。按毒性，又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而毒性雜質(zhì)為具有強烈不良生物作用的雜質(zhì)。?

雜質(zhì)檢測是藥品質(zhì)量控制的一個重要環(huán)節(jié)，藥品質(zhì)量當中的含量測定是指原料藥和制劑中主要成分的含量，有關物質(zhì)是指原料藥和制劑當中的有機雜質(zhì)。通過有關物質(zhì)檢查，弄清有關物質(zhì)的來源、性質(zhì)、檢測方法及其限量，可以優(yōu)化合成路線、實驗條件等因素，進而避免其產(chǎn)生有關物質(zhì)或其降到最低限度，從多方面保證和提高藥品質(zhì)量，減少藥物的不良反應。?

藥物雜質(zhì)檢查分析方法應靈敏、專屬。隨著科學技術的進步，分離、分析手段的不斷提高，藥物雜質(zhì)的檢測方法得到了不斷的改進。檢測藥物雜質(zhì)的方法很多，能較好的進行分離，鑒定藥物的雜質(zhì)，如高效液相色譜、氣相色譜、紫外、紅外光譜、薄層色譜分析、毛細管區(qū)帶電泳、薄層毛細管電泳等，這些分析方法廣泛應用于藥品含量測定和雜質(zhì)檢測。近年來，質(zhì)譜技術在藥物雜質(zhì)分析方面應用日益廣泛，氣相色譜聯(lián)用技術、液相色譜聯(lián)用技術已經(jīng)成為藥物雜質(zhì)分析的重要手段。?

開發(fā)新原料藥和新制劑過程中的雜質(zhì)研究，應嚴格按照國家有關新藥申報的要求進行研究，也可以參照ICH的文本Q3A(新原料藥中的雜質(zhì))和Q3B(新制劑中的雜質(zhì))進行研究，并對雜質(zhì)的安全性和降解產(chǎn)物進行安全性評價。其具體要求有如下幾點：?

1.對合成、純化和儲存中實際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應采用有效的分離分析方法進行檢測；?

2.對于表觀含量在0.1％及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在在0.1％以下的具有強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)予以定性或確證其結構；?

3.對在穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應按上述要求進行研究；?

4.新藥質(zhì)量標準中的雜質(zhì)檢查項目應包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應的限度；?

5.除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料藥中已經(jīng)控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制；?

6.原料藥和制劑中的無機雜質(zhì)，應根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項目，但對于毒性無機雜質(zhì)，應在質(zhì)量標準中規(guī)定其檢查項。?