[發(fā)明專利]姜黃素二癸酸酯混懸注射劑、制備方法及其應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110369533.3
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN103120643A
• 公開（公告）日: 2013-05-29
• 發(fā)明（設計）人: 廖永紅;魏曉蘭;韓英瑞;劉春雨;權麗輝;姚廣印
• 申請（專利權）人: 北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/12;A61K31/22;A61P25/24;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及到能起到長效緩釋作用的一種姜黃素二癸酸酯混懸注射劑、制備方法及其應用。

背景技術

納米混懸劑是指藥物平均粒徑小于1μm的納米粒子分散在液體介質中形成的混懸劑。納米混懸劑主要應用于水難溶性，尤其是水和有機溶劑都難溶藥物的應用，同時納米混懸劑具有長效靶向的作用。目前國內外制備納米混懸液的方法按照粒子形成方式的不同可分為兩大類：bottom-up法和top-down法，bottom-up主要是指經(jīng)藥物溶解后又聚集成納米粒子，如沉淀法等；而top-down則是通過機械力把大顆粒的藥物粉碎成納米粒子，如介質研磨法、高壓均質法等。國內外對采用單平行星式球磨儀制備納米混懸粒子應用于藥物的報道并不是很多，主要方法有濕磨法和干磨法，不同的參數(shù)如研磨時間、研磨速度、研磨小球與藥物的比例、藥物與研磨媒介的比例(僅對于濕磨法)均能影響到藥物粒子結晶狀態(tài)、粒徑大小和分散。介質研磨技術最早由Nanosystem公司發(fā)明，現(xiàn)屬于Elan?Drug?Delivery公司。介質研磨機由研磨室、研磨桿和再循環(huán)室組成，研磨室內裝有水、研磨介質、藥物和相應的輔料，研磨桿的高速運動使藥物粒子之間、藥物粒子與研磨介質之間，以及藥物粒子與研磨室內壁之間產(chǎn)生猛烈碰撞，從而將藥物粒子粉碎至納米級別。粒徑的大小主要與投料比(即藥物與液體的比例、藥物的體積等)、研磨速度、研磨時間、研磨介質有關。該法速度快，操作簡單，可適用于水難溶性或者水、有機溶劑均難溶的藥物，在研磨過程中可以控制研磨的溫度，因此也適用于熱不穩(wěn)定性藥物。納米混懸劑具有多種優(yōu)點：增加了藥物的溶出速率；增加了藥物的飽和溶解度；具有生物黏附性，延長了藥物在體內的滯留時間，提高了藥物的生物利用度；可改變藥物的晶型，增加藥物中無定型態(tài)晶型的比例或完全轉換成無定型態(tài)，提高藥物的溶解度；可通過對藥物粒子的表面修飾，達到定位釋放給藥的目的；增加了物理穩(wěn)定性；可通過冷凍干燥或者噴霧干燥等后處理工藝進行固化，根據(jù)不同給藥途徑進一步制備成多種劑型，如片劑、丸劑、膠囊、栓劑、凝膠劑及氣霧劑；適用范圍廣，適用于多種難溶性藥物且可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。

姜黃素是姜黃的主要成分之，姜黃素作為色素、食品添加劑以及調味品已被廣泛使用，各種實驗模型證明姜黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、保肝腎等藥理活性；北大醫(yī)學部庫寶善等在郁金為主要成分的解郁丸中，發(fā)現(xiàn)并率先報道姜黃素具有明顯的抗抑郁活性，并開展了深入的研究，認為選用姜黃素作為研究治療抗腫瘤并伴有抑郁的候選藥物具有極大的研究潛力和應用價值。但是由于姜黃素穩(wěn)定性差，難溶于水，生物利用度低，體內代謝快，吸收過程發(fā)生轉化，半衰期短等問題而限制了使用。如何解決其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，改善體內代謝及動力學問題成為研究的重點與難點。因此于鳳華等人合成了姜黃素的酯類前體藥物-姜黃素二癸酸酯(CurDD)，CurDD吸收后酶解為姜黃素而發(fā)揮活性。姜黃素二癸酸酯是在姜黃素的兩個羥基上通過酯化反應合成的姜黃素二癸酸酯見(圖1)。呈黃色結晶、有揮發(fā)性氣味、不吸濕。

姜黃素二癸酸酯在水、油、有機溶劑中溶解度都不是很高，屬于水和油都難溶的藥物。由姜黃素二癸酸酯的理化性質可知，姜黃素二癸酸酯在水中的溶解度比姜黃素在水中溶解度低很多，同時姜黃素二癸酸酯在各有機溶劑中溶解度也不是很高，這就為制成注射劑帶來很大的困難。為解決此問題，本發(fā)明將姜黃素二癸酸酯制備成納米混懸劑型，經(jīng)過不斷的研究、設計，并經(jīng)過反復的試驗及改進后終于創(chuàng)設出具有實用價值的本發(fā)明。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種姜黃素二癸酸酯混懸注射劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當藥物粒子添加適量親脂性表面活性劑時、粒子在凍干時的水相表現(xiàn)出很好的分散性，并且凍干后在注射用油中可直接分散；并且還驚奇地發(fā)現(xiàn)，在制備為凍干混懸劑后，和常規(guī)微粉制備的混懸微粒相比，本發(fā)明的混懸劑在油中分散性、分散穩(wěn)定性、緩釋特性和腦靶向性均顯著高于前者。

特別地，發(fā)明人經(jīng)試驗、研究發(fā)現(xiàn)，藥物粒粒子的在水和油中的分散性收表面活性劑含量及種類影響。

具體而言，當制劑配方中含有磷脂、吐溫等表面活性劑成分時，不利于藥物在水中的分散性、其后的凍干粉劑無法在油中分散。當制劑配方中含有泊洛沙姆等表面活性劑成分時，有利于藥物在水中的分散性、其后的凍干粉劑可直接在油中分散，并具有很好的通針性。此外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，以重量百分比計，親脂性泊洛沙姆添加量影響藥物的分散和釋放速度，含量少于姜黃素二癸酸酯的5％時，嚴重影響藥物粒子的分散性，而超過80％時，藥物釋放速度過快，不能達成長效緩釋的作用。因此其使用量優(yōu)選為姜黃素二癸酸酯重量的5-80％，優(yōu)選5-20％。