[發明專利]載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110369273.X
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN102423302A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 欒立標;趙靜
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/14;A61K31/365;A61K47/34;A61P35/00;C08G81/00;C08G63/08;C08G63/78
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技術領域

本發明涉及一種將水難溶性藥物鬼臼苦素制備成納米粒膠束制劑和凍干制劑及其制備方法。

背景技術

鬼臼苦素(Picropodophyllin，PPP)是一種特異性的胰島素樣生長因子1受體(insulin-like?growth?factor-lrecepter，IGF-1R)酪氨酸激酶抑制劑，能有效阻斷IGF-1R介導的細胞內信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞生長并促進其凋亡，而正常細胞的生長不受影響[Gimita?A，et?al，Cyelolignans?as?inhibitors?of?the?insulin-like?growth?factor-1receptor?and?malignant?cell?growth.Cancer?Res，2004.64：236-242]，其有效的抗腫瘤活性在多發性骨髓瘤和視網膜黑色素瘤性的體內外實驗中得到了證實。鬼臼苦素是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的光學異構體，不同于傳統抗腫瘤藥物，惡性腫瘤細胞對鬼臼苦素幾乎不產生耐藥性，而且鬼臼苦素還能增強其對傳統化療藥物的敏感性，對微管蛋白沒有抑制作用，因而不具有細胞毒性[Vasilcanu?D，et?al，The?insulin-like?growth?factor-1?receptor?inhibitor?PPP?produces?only?very?limited?resistance?in?tumor?cells?exposed?to?long?term?selection，Oncogene，2006，25：3186-3195]。鬼臼苦素是胰島素樣生長因子1受體酪氨酸激酶抑制劑，腫瘤細胞的胰島素樣生長因子受體過度表達，與正常細胞有較大區別。鬼臼苦素可以靶向腫瘤細胞，與腫瘤細胞的胰島素樣生長因子受體結合，達到抗腫瘤活性的目的。因此，鬼臼苦素對正常細胞毒副作用小。鬼臼苦素難溶于水，其制劑研究尚未見研究報道，基于鬼臼苦素上述特點，研究鬼臼苦素及其腫瘤靶向制劑有著廣闊的前景。

隨著藥用高分子材料和藥物釋放系統的發展，一種合適的載體系統可以有效地減少藥物本身的毒性，達到更好的治療效果。近年來聚合物納米粒膠束有了很好的發展，在生物醫學方面的應用引起了大量的興趣，特別是用作藥物、基因和診斷制劑的載體材料。兩親性聚合物膠束的疏水性內核可攜帶疏水性藥物分子，親水性外殼則在疏水內核與外部水環境之間起到隔離穩定的作用，一定大小的納米粒膠束不但可以起到保護藥物的作用同時還有靶向功能。

兩親性線性聚合物(如PEG-PLA，PEG-PCL，PEG-PLGA)已廣泛用作為藥物納米粒膠束的載體[A?et?al，Tumor?Accumulation?of?NIR?Fluorescent?PEG-PLA?Nanoparticles：Impact?of?Particle?Size?and?Human?Xenograft?Tumor?Model，ACS?Nano.2011，10：1-11；MasterAM?et?al，Delivery?of?the?photosensitizer?Pc?4in?PEG-PCL?micelles?for?in?vitro?PDT?studies.J?Pharm?Sci.2010，99：2386-98；Boddu?SH，et?al，In?Vitro?Evaluation?of?a?Targeted?and?Sustained?Release?System?for?Retinoblastoma?Cells?Using?Doxorubicin?as?a?Model?Drug，J?Ocul?Pharmacol?Ther.2010，26：459-468]。兩親性的星形聚合物在水環境中可形成納米膠束，部分星形聚合物可形成單分子膠束[Kainthan?RK，et?al.Unimolecular?micelles?based?on?hydrophobically?derivatized?hyperbranched?polyglycerols：ligand?binding?properties，Biomacromolecules.2008，9：886-895]，星形聚合物膠束穩定性較好，避免了線性聚合物膠束由于稀釋造成解離產生突釋的缺點。與相同分子量的線性聚合物相比，星形聚合物具有較小的流體力學體積和較低的粘度，而其降解速率卻比線性聚合物要小，更有利于藥物的負載和輸送，此外星形聚合物周圍分布較多端基官能團，可進一步做化學修飾、接枝、嵌段等改性。由于星形聚合物上述獨特的結構和性能，成為近年來藥物載體的研究熱點之一。