[發(fā)明專利]載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110369273.X
• 申請(qǐng)日: 2011-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN102423302A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 欒立標(biāo);趙靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K9/14;A61K31/365;A61K47/34;A61P35/00;C08G81/00;C08G63/08;C08G63/78
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1.載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于：包括以下步驟

(1)將聚合物與鬼臼苦素用適量有機(jī)溶劑溶解于茄形瓶中；

(2)將茄形瓶置于水浴中，減壓條件下，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機(jī)溶劑，成膜；

(3)將若干玻璃珠或陶瓷珠放于茄形瓶中，置恒溫水浴，機(jī)械攪拌一定時(shí)間，之后加一定量雙蒸水水合攪拌，擠壓過微孔濾膜，得到載藥乳光的納米膠束；

(4)將載藥納米粒膠束加入凍干保護(hù)劑，過濾除菌，冷凍干燥除去水分，得到干燥的鬼臼苦素納米膠束凍干制劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于步驟(1)中的聚合物為線性聚己內(nèi)酯-聚乙二醇(L-PCL-PEG)和星形聚己內(nèi)酯-聚乙二醇(S-PCL-PEG)等兩親性嵌段生物降解聚合物或它們2者以上的組合物，優(yōu)選S-PCL-PEG，所述的S-PCL-PEG或L-PCL-PEG聚合物的表示式為S-PCLm-PEGn或L-PCLm-PEGn(m和n分別代表PCL和PEG鏈段的分子量，m通常選用分子量范圍為2000～20000，n通常為2000～10000，星形PCL-PEG聚合物優(yōu)選PCL(2000～5000)-PEG(2000～5000)的聚合物，線性PCL-PEG聚合物優(yōu)選PCL(2000～5000)-PEG(2000～5000)，所述的星形PCL-PEG或線性PCL-PEG聚合物與鬼臼苦素的重量比為(2∶1)～(25∶1)，優(yōu)選比例為15∶1～25∶1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于步驟(1)中的星形PCL-PEG的合成包括以下步驟

(1)星形聚己內(nèi)酯(S-PCL)合成：以季戊四醇為引發(fā)劑，辛酸亞錫為催化劑，ε-CL(ε-己內(nèi)酯)發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)，得到星形PCL，其中ε-CL：季戊四醇投料摩爾比為80∶1～120∶1，辛酸亞錫用量在1％左右，反應(yīng)在氮?dú)猸h(huán)境中，反應(yīng)時(shí)間12h～24h，反應(yīng)溫度120～160℃，精制時(shí)用二氯甲烷溶解，甲醇沉淀；

(2)單甲氧基聚乙二醇(mPEG)的羧化：以丁二酸酐為羧化試劑，無水吡啶為催化劑兼反應(yīng)溶劑，將mPEG的端羥基轉(zhuǎn)化為羧基(mPEG-COOH)，其中丁二酸酐與mPEG的摩爾比為1∶2～5，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為5h，用冰乙醚沉淀，異丙醇重結(jié)晶，即得；

(3)星形PCL-PEG的合成：以N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)與4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，無水二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，mPEG-COOH與S-PCL末端的羥基發(fā)生脫水縮合反應(yīng)，得到酯鍵相連的星形PCL-PEG，反應(yīng)在氮?dú)猸h(huán)境中，室溫下反應(yīng)24-48h，純化時(shí)用二氯甲烷溶解，用冷甲醇沉淀。其中星形PCL：羧化mPEG投料摩爾比為1∶1.25～1∶3，得到的星形聚合物臂數(shù)為3或4。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇等中的任一種或組合物，優(yōu)選二氯甲烷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于所述的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)是在真空度0.1MPa、溫度為40～70℃水浴中進(jìn)行0.2～12小時(shí)，充分除去有機(jī)溶劑，成膜。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于步驟(3)中水浴溫度50～70℃，玻璃珠或陶瓷珠10～100粒、直徑0.2～0.7mm，轉(zhuǎn)速400～1400r/min，玻璃珠或陶瓷珠攪拌10～60min，水合攪拌10～60min，擠壓濾膜孔徑0.1～0.8μm。

7.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于凍干保護(hù)劑為聚乙二醇、蔗糖、海藻糖、山梨醇、果糖、乳糖、麥芽糖或葡糖糖等中的任一種，或者其混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于所述步驟(4)中過濾除菌，是指經(jīng)過0.22μm微孔濾膜或6號(hào)垂熔濾器過濾除菌，凍干是在預(yù)凍至-45℃～-67℃后，真空升華干燥24h后完成。

9.根據(jù)權(quán)利要求1中載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑及其制備方法，其特征在于得到的納米膠束制劑粒徑在50～130nm，包封率在90％以上，體外釋放有緩釋特性。

10.根據(jù)權(quán)利1～9任一項(xiàng)所述的制備方法所制備得到的載鬼臼苦素納米膠束制劑和凍干制劑，本發(fā)明所采用的載藥方法為薄膜分散法，但并不限于薄膜分散法，也可以采用溶劑擴(kuò)散法或透析法等。