[發明專利]青霉烷二苯甲酯亞砜的制備方法

無效

• 申請號: 201110368936.6
• 申請日: 2011-11-21
• 公開（公告）號: CN102503956A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 謝國云;管宜河;戴咸根;裴文
• 申請（專利權）人: 江西華邦藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/86
• 分類號: C07D499/86;C07D499/08;C07D499/04
• 代理公司: 南昌洪達專利事務所 36111
• 代理人: 劉凌峰

技術領域

本發明涉及一種在復合金屬氧化物催化劑的作用下，通過串聯反應技術催化氧化和酯化反應制得青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法。

背景技術

他唑巴坦(Tazobactam?)?的化學名稱3α-甲基-7-氧代-3β-(1H-1,?2,?3,?-三唑-1-甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[?3.?2.?0?]?庚烷-2α-羧酸-4，4-二氧化物,它是一種廣譜、高效的β-內酰胺酶抑制劑。同已有的β-內酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦相比,?該藥具有毒性低、穩定性好、抑酶活性強等特點,?而且與氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素聯用均取得了極其有效的協同作

用。由于它的優異性能,?國外已對其進行了廣泛深入的研究?,?并于20世紀90?年代實現了規模化生產。目前國內也有多家科研單位和生產廠家對其合成進行了研究。青霉烷酸二苯甲酯亞砜是他唑巴坦的重要中間體，因此，對該類藥物中間體的傳統工藝進行改進具有良好的經濟效益和重要的社會效益。

近年來隨著環境保護壓力的增大和全社會對可持續穩定發展的廣泛認同，綠色化學越來越受到各國政府、學術界和企業的重視。用固體酸堿代替液體酸堿催化有機反應不僅可以減少污染，還可以增加催化劑的活性和選擇性，同時通過回收(再生)并重復使用提高催化劑的使用壽命，是實現環境友好的一條重要途徑，固體酸堿催化已成為綠色化學研究的主要內容之一。

串聯反應成了有機化學家的研究熱點，串聯反應又稱多米諾反應，是指在同一條件下形成兩鍵或多鍵的過程，該過程的下一步反應是在上一步反應之后，因此串聯反應是一個反應時間分辨的過程。多組分串聯反應和傳統的分步合成相比有著很大的優越性，它可以極大的減少反應步驟，省去很多復雜繁瑣的分離過程。串聯反應的質量和重要性與反應中成鍵的數目及形成分子的復雜性有關。目前，串聯反應已經成功的應用于雜環化合物的合成和不對稱合成中，并逐漸運用到具有光學活性的天然產物藥物的合成中。

發明內容

本發明目的是提供一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，采用非均相催化串聯反應技術制備青霉烷酸二苯甲酯亞砜。

本發明的目的是這樣來實現的，所述的青霉烷酸二苯甲酯亞砜結構式如下：

采用的原料為6α-溴代青霉烷酸，結構式如下：

所述的青霉烷酸二苯甲酯亞砜制備方法為：在反應釜中，分別加入6α-溴代青霉烷酸，四氫呋喃，水，攪拌在0～10℃加入過氧乙酸，反應0.5～1小時，冷卻至室溫，再加入二苯甲腙和1%的碘化鉀溶液，在0～10℃滴加過氧乙酸反應1～2小時后，在0～10℃加入復合金屬氧化物固體堿催化劑，再分三批加入鋅粉，反應1～5小時，過濾除去催化劑和鋅粉固體物，固體物用少量四氫呋喃洗滌，合并四氫呋喃相，飽和食鹽水洗滌，靜置，分去水層，四氫呋喃溶液用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用乙酸乙酯重結晶得固體目標產物。

所述的復合金屬氧化物固體堿催化劑是由金屬氧化物與助劑混合后經450～800℃高溫焙燒0.5～3小時得到。

所述的金屬氧化物與助劑的質量比為1?：1～1?：10。

所述的金屬氧化物為下列一種金屬的氧化物或任意幾種金屬的氧化物任意比例的混合：鈉、鉀、鈹、鎂、鈣、鋇、鋅、鋁、銀、釩、鎢、鉬、鈷、鉛、鉑、銅、鎳、鋯、鉭、鈀。

所述的助劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子篩。

本發明所述的金屬氧化物，當其為兩種以上金屬的氧化物的混合時，對于混合比例沒有特別要求。

進一步，所述的金屬氧化物優選下列一種金屬的氧化物或任意幾種金屬的氧化物任意比例的混合：鐵、鎢、鉬、鋁、鎳、鈦或釩。

本發明所述的助劑，選自下列一種或任意幾種任意比例的混合：硼化物、硅化物、分子篩。其中硼化物優選硼砂；硅化物優選二氧化硅；所述的分子篩是指工業用分子篩，任何市售分子篩皆可，本發明優選4A的分子篩。

進一步，本發明所述的助劑優選下列一種或兩種任意比例的混合：4A分子篩、二氧化硅。

進一步，本發明優選所述金屬氧化物和助劑的混合質量比為1?：1～1?：5。